Ki-67 labeling index and HIF-1α expression delineate prognostic heterogeneity within FNCLCC grade 2 soft-tissue sarcoma: a multicenter cohort study
这项多中心队列研究表明，结合 Ki-67 标记指数和 HIF-1α 表达能有效识别出 FNCLCC 2 级软组织肉瘤中具有可重复性的“双高”表型，该表型与显著较差的生存预后相关，且其预后水平可与 3 级肿瘤相媲美。
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软组织肉瘤是一种罕见的癌症，起源于身体的肌肉、脂肪、神经或其他结缔组织。长期以来，医生一直使用一套标准的系统，根据肿瘤在显微镜下的形态对其进行分级，但这个系统存在一个盲点。它将各种各样的肿瘤归入同一个被称为“2级”的类别中。这个中间类别是一个“大杂烩”：其中既包含行为相对温和的肿瘤，也包含极具攻击性的危险肿瘤，但它们都得到了相同的标签。这种缺乏区分度的现状使得医生难以准确预测特定患者的预后，也难以决定最佳治疗方案。为了解决这个问题，研究人员开始寻找隐藏在肿瘤细胞内部的生物学线索。其中两个线索分别是：细胞分裂速度的衡量指标，以及显示肿瘤如何在低氧环境中生存的信号。通过结合这两个信号，科学家希望将那个混乱中间组中的温和肿瘤与危险肿瘤区分开来。
来自中国五个医疗中心的科研团队决定利用一大群患者来测试这一想法。他们收集了2014年至2020年间接受过原发性软组织肉瘤切除手术的320名成年人的数据。团队将这些患者分为两组：一组规模较大，用于帮助他们开发方法；另一组规模较小且相互独立，用于测试该方法在人群中的有效性。研究人员专门针对那些在标准系统中被归类为2级的患者进行了研究。对于该组中的每一个肿瘤，他们都对两种特定的蛋白质进行了详细分析。第一种蛋白质被称为Ki-67，它充当细胞分裂的计数器；这些蛋白质的数量越高，意味着肿瘤细胞正在快速增殖。第二种蛋白质被称为HIF-1α，是缺氧（即低氧）的标志物。肿瘤往往生长得如此之快，以至于超出了其血液供应的能力，迫使它们去适应缺氧环境。这种蛋白质帮助肿瘤在这种压力下生存。
研究人员使用了一套先进的计算机系统来高精度地计数这些蛋白质。他们观察了每个肿瘤样本中的数千个细胞，以计算显示出这些标记物高水平的细胞的确切百分比。基于这些计数，他们将2级肿瘤分成了三个新类别。第一组是“双低”组，其特征是细胞分裂和氧应激信号水平都较低。第二组是“单高”组，其特征是仅其中一种标记物水平较高。第三组是“双高”组，其特征是两种标记物均处于高水平。研究人员随后对患者进行了数年的追踪，以观察谁生存下来，谁没有，并将这三组的新结果相互比较，并与已知最危险的3级肿瘤进行了对比。
结果显示出一个清晰且显著的模式。处于“双低”组的患者预后最好，其生存率与那些侵袭性最低的肿瘤患者相似。然而，处于“双高”组的患者面临着截然不同的现实。他们的生存率显著降低，降至接近最危险的3级肿瘤的水平。在第一组患者中，拥有双高肿瘤的患者死亡风险远高于双低肿瘤患者。当研究人员在第二组独立的患者身上测试这种相同的分类法时，这一模式依然成立。双高组再次表现出明显差于双低组的生存率，证实了这种生物学特征是可靠的危险指标。
研究还检查了中间组，即“单高”肿瘤。在第一组患者中，这些肿瘤看起来比双低肿瘤更危险。然而，在第二组测试中，这种差异在统计学上并不明确。这表明，虽然拥有一个高水平标记物可能是一个警告信号，但只有当两种标记物同时处于高水平时，才真正定义了2级肿瘤中最具侵袭性的子集。研究人员发现，尽管双高肿瘤在显微镜下看起来仍属于2级，但其风险位置已接近3级。然而，由于统计估计不够精确，该研究并未确立其风险确实等同于3级。这一发现表明，现有的分级系统忽略了可以通过观察这两个特定生物学信号所揭示的关键信息层。
尽管有这些强有力的发现，研究人员也谨慎地表示并不认为该系统是完美的。虽然新的分类方法有助于医生更准确地对患者进行风险排序，但它并没有显著提高预测患者具体预期寿命或计算每个个体精确生存概率的能力。研究表明，添加这些生物学标记物改善了整体情况，但它并不能取代现有的分级系统。特别是“单高”类别仍具有不确定性，需要进一步研究以了解它代表的是一种危险的肿瘤类型，还是两种看起来相似的不同类型。
最终，这项工作为看待软组织肉瘤提供了一种精细化的方式。它证实了在广泛的2级肿瘤类别中，存在一个行为表现得如同最具侵袭性的癌症一般的独特亚群。通过识别这些通过快速细胞分裂和氧应激适应相结合而呈现的“双高”肿瘤，医生最终可能能够为那些最需要的患者提供更具针对性的治疗。这项研究并没有改变现行的肿瘤分级规则，但它提供了一个观察肿瘤的强大新视角，暗示着癌症护理的未来可能在于将显微镜所见的形态与生物学所揭示的本质相结合。
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