Ki-67 labeling index and HIF-1α expression delineate prognostic heterogeneity within FNCLCC grade 2 soft-tissue sarcoma: a multicenter cohort study

Zachte weefselsarcomen zijn zeldzame kankers die beginnen in de spieren, het vet, de zenuwen of andere bindweefsels van het lichaam. Hoewel artsen al lang een standaard systeem gebruiken om deze tumoren te graderen op basis van hoe ze er onder een microscoop uitzien, heeft dit systeem een blinde vlek. Het groepeert een grote verscheidenheid aan tumoren in één enkele categorie genaamd "graad 2". Deze middelste categorie is een verzameling van uiteenlopende zaken; het bevat sommige tumoren die relatief rustig gedrag vertonen en andere die gevaarlijk agressief zijn, maar ze krijgen allemaal hetzelfde label. Dit gebrek aan onderscheid maakt het voor artsen moeilijk om precies te voorspellen hoe een specifieke patiënt zal verlopen of om de beste behandelmethode te bepalen. Om dit op te lossen, zijn onderzoekers begonnen met het zoeken naar biologische aanwijzingen die verborgen liggen in de tumorcellen zelf. Twee dergelijke aanwijzingen zijn een maatstaf voor hoe snel de cellen zich delen en een signaal dat laat zien hoe de tumor overleeft in omgevingen met weinig zuurstof. Door deze twee signalen te combineren, hopen wetenschappers de rustige tumoren te scheiden van de gevaarlijke tumoren binnen die verwarrende middelste groep.

Een team van onderzoekers van vijf medische centra in heel China begon dit idee te testen met behulp van een grote groep patiënten. Ze verzamelden gegevens van 320 volwassenen die tussen 2014 en 2020 een operatie hadden ondergaan om hun primaire zachte weefselsarcoom te verwijderen. Het team verdeelde deze patiënten in twee groepen: een grotere groep om hen te helpen bij het ontwikkelen van hun methode, en een kleinere, onafhankelijke groep om te testen of de methode werkte bij nieuwe mensen. De onderzoekers richtten zich specifiek op de patiënten wier tumoren door het standaard systeem als graad 2 waren geclassificeerd. Voor elke enkele tumor in deze groep voerden zij een gedetailleerde analyse uit van twee specifieke eiwitten. Het eerste eiwit, bekend als Ki-67, fungeert als een teller voor celdeling; een hoog aantal van deze eiwitten betekent dat de tumorcellen snel vermenigvuldigen. Het tweede eiwit, genaamd HIF-1α, is een marker voor hypoxie, of zuurstoftekort. Tumoren groeien vaak zo snel dat ze hun bloedtoevoer inhalen, waardoor ze moeten adapteren aan een gebrek aan zuurstof. Dit eiwit helpt de tumor te overleven tijdens die stress.

De onderzoekers gebruikten een geavanceerd computersysteem om deze eiwitten met hoge precisie te tellen. Ze bekeken duizenden cellen in elk tumormonster om het exacte percentage cellen te berekenen dat hoge niveaus van deze markers vertoont. Op basis van deze tellingen sorteerden ze de graad 2 tumoren in drie nieuwe categorieën. De eerste groep, de "dubbel-lage" groep, bestond uit tumoren met lage niveaus van zowel celdeling als zuurstofstress-signalen. De tweede groep, de "enkel-hoge" groep, had tumoren die hoog waren in slechts één van de twee markers. De derde groep, de "dubbel-hoge" groep, had tumoren die hoog waren in beide. De onderzoekers volgden de patiënten vervolgens gedurende enkele jaren om te zien wie overleefde en wie niet, waarbij ze de uitkomsten van deze drie nieuwe groepen met elkaar en met de standaard graad 3 tumoren, die bekend staan als de meest gevaarlijke, vergeleken.

De resultaten onthulden een duidelijk en opvallend patroon. De patiënten in de "dubbel-lage" groep hadden de beste uitkomsten, met overlevingspercentages die vergelijkbaar waren met die van de minst agressieve tumoren. De patiënten in de "dubbel-hoge" groep werden echter geconfronteerd met een wezenlijk andere realiteit. Hun overlevingskansen waren veel lager, dalend naar niveaus die dicht bij die van de meest gevaarlijke graad 3 tumoren lagen. In de eerste patiëntengroep waren de patiënten met dubbel-hoge tumoren veel sterker geneigd om aan de ziekte te overlijden vergeleken met die met dubbel-lage tumoren. Toen de onderzoekers dezezelfde classificatie testten op de tweede, onafhankelijke patiëntengroep, hield het patroon stand. De dubbel-hoge groep vertoonde opnieuw een veel slechtere overleving dan de dubbel-lage groep, wat bevestigde dat deze biologische handtekening een betrouwbare indicator van gevaar is.

De studie onderzocht ook de middelste groep, de "enkel-hoge" tumoren. In de eerste patiëntengroep leken deze tumoren gevaarlijker te zijn dan de dubbel-lage tumoren. Echter, toen ze in de tweede groep werden getest, was dit verschil statistisch niet duidelijk. Dit suggereert dat hoewel het hebben van één hoge marker een waarschuwingssignaal kan zijn, het de combinatie van beide hoge markers is die de meest agressieve subset van graad 2 tumoren werkelijk definieert. De onderzoekers ontdekten dat de dubbel-hoge tumoren een risicopositie innamen die dicht bij die van graad 3 tumoren lag, ook al zagen ze er onder een microscoop nog steeds uit als graad 2. Echter, de statistische schattingen waren onnauwkeurig en de studie stelde niet vast dat het risico werkelijk gelijk was aan dat van graad 3. Deze bevinding suggereert dat het standaard gradatiesysteem een cruciale laag informatie mist die onthuld kan worden door naar deze twee specifieke biologische signalen te kijken.

Ondanks deze sterke bevindingen waren de onderzoekers voorzichtig om het systeem niet als perfect te verklaren. Hoewel de nieuwe classificatie artsen hielp om patiënten nauwkeuriger in te delen naar risico, verbeterde het niet significant het vermogen om het exacte aantal jaren dat een patiënt zou leven te voorspellen of om de precieze overlevingskans voor elke individuele patiënt te berekenen. De studie toonde aan dat het toevoegen van deze biologische markers het algemene beeld verbeterde, maar dat het de noodzaak voor het bestaande gradatiesysteem niet verving. De "enkel-hoge" categorie, in het bijzonder, blijft onzeker en vereist meer onderzoek om te begrijpen of het een enkel type gevaarlijke tumor vertegenwoordigt of twee verschillende typen die toevallig op elkaar lijken.

Uiteindelijk biedt dit werk een verfijnde manier om naar zachte weefselsarcomen te kijken. Het bevestigt dat er binnen de brede categorie van graad 2 tumoren een duidelijke subgroep bestaat die zich gedraagt met de wreedheid van de meest agressieve kankers. Door deze "dubbel-hoge" tumoren te identificeren via de gecombineerde aanwezigheid van snelle celdeling en aanpassing aan zuurstofstress, kunnen artsen uiteindelijk mogelijk meer op maat gemaakte behandelingen bieden aan de patiënten die dit het hardst nodig hebben. De studie verandert de huidige regels voor het gradueren van tumoren niet, maar biedt een krachtige nieuwe lens waardoor men ze kan bekijken, wat suggereert dat de toekomst van kankerzorg kan liggen in het combineren van wat de microscoop ziet met wat de biologie onthult.