Pre-treatment T-cell Transcriptional Signatures Predict Immunotherapy Outcomes in Melanoma

شهد علاج السرطان ثورة هادئة في السنوات الأخيرة، حيث انتقل من استراتيجية الهجوم البسيط على الورم إلى استراتيجية إيقاظ نظام الدفاع الخاص بالجسم. هذا النهج، المعروف باسم العلاج المناعي، يستخدم أدوية تسمى "مثبطات نقاط التفتيش المناعية" لرفع المكابح عن الخلايا التائية (T cells)، وهي خلايا الدم البيضاء التي تجوب الجسم بحثاً عن الغزاة. عندما تتحرر هذه الخلايا التائية، يمكنها التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها بكفاءة ملحوظة. بالنسبة للعديد من المرضى المصابين بالورم الميلانيني (ميلانوما)، وهو نوع خطير من سرطان الجلد، كان هذا يعني الفرق بين حياة قصيرة وسنوات من البقاء على قيد الحياة. ومع ذلك، فإن هذا العلاج ليس علاجاً شاملاً؛ فهو يحقق نتائج مذهلة للبعض، بينما لا يقدم فائدة تذكر للآخرين، وفي عدد كبير من الحالات، يتسبب في آثار جانبية شديدة تجبر المرضى على التوقف عن العلاج. وقد سعى المجتمع الطبي منذ فترة طويلة لإيجاد طريقة للتنبؤ بمن سيقع في أي من هذه المجموعات قبل إعطاء جرعة واحدة، آملين في حماية المرضى من العلاجات غير الفعالة أو التفاعلات الخطيرة.

لسنوات، بحث الأطباء عن أدلة في الورم نفسه أو في علامات الدم العامة، لكن هذه الإشارات كانت غالباً غير متسقة أو صعبة التفسير. تشير دراسة جديدة من باحثين في جامعة ولاية أوهايو إلى أن الإجابة قد لا تكمن في الورم، بل في الدم الذي يدور حوله. ومن خلال فحص التعليمات الجينية داخل الخلايا التائية قبل بدء العلاج، اكتشف الفريق أن أنماطاً معينة من النشاط يمكن أن تتنبأ بما إذا كان السرطان سيعود للمريض، أو ما إذا كان المرض سينتشر، أو ما إذا كان العلاج سيصبح ساماً لدرجة يصعب معها الاستمرار فيه. وتشير النتائج إلى مستقبل يمكن فيه لاختبار دم بسيط أن يوجه الأطباء في اختيار العلاج المناسب للشخص المناسب، محولاً عملية التجربة والخطأ إلى علم دقيق.

ركز الباحثون على مجموعتين متميزتين من مرضى الميلانوما: أولئك الذين تم استئصال أورامهم جراحياً ولكنهم معرضون لخطر مرتفع لعودة المرض، وأولئك الذين يعانون من مرض متقدم ومنتشر لا يمكن إزالته. كانت كلتا المجموعتين على وشك البدء في العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. جمع الفريق عينات دم من هؤلاء المرضى قبل جرعتهم الأولى مباشرة. وبدلاً من فحص الخلايا تحت المجهر، قاموا باستخراج الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهو الجزيء الذي يحمل تعليمات الخلية النشطة، من الخلايا التائية الموجودة في الدم. واستخدموا أداة متخصصة لقياس مستويات نشاط العشرات من الجينات المعروفة بأهميتها لكيفية عمل الخلايا التائية، وحركتها، وقدرتها على القتال.

ولفهم هذه البيانات المعقدة، استخدم الباحثون نوعاً من التعلم الحاسوبي يعمل مثل "المنخل"، حيث يقوم بفرز الآلاف من الاحتمالات للعثور على الإشارات القليلة التي تهم حقاً. لقد قاموا بتدريب نماذجهم الحاسوبية على مجموعة واحدة من المرضى ثم اختبروها على مجموعة منفصلة لمعرفة ما إذا كانت الأنماط ستصمد. وكشفت النتائج أن الحالة المناعية للجسم قبل العلاج تحمل مفتاح ما سيحدث لاحقاً، لكن المفاتيح المحددة تختلف باختلاف حالة المريض.

في مجموعة المرضى الذين خضعوا بالفعل لاستئصال أورامهم، وجد الباحثون أن إشارتتين جينيتين محددتين كانتا من المتنبئات القوية بما إذا كان السرطان سيعود. فالمرضى الذين أظهرت خلاياهم التائية مستويات عالية من النشاط لجين يسمى CD160 وجين آخر يسمى GZMB كانوا أقل عرضة بكثير لعودة السرطان. إن GZMB هو جزيء يساعد الخلايا التائية على ثقب الخلايا السرطانية لقتلها، بينما CD160 هو مستقبل يساعد الخلايا التائية على تذكر العدو والبقاء قوية بمرور الوقت. وعندما كانت هذه الإشارات حاضرة، كان ذلك يشير إلى أن الجهاز المناعي مستعد وقادر على مطاردة أي خلايا سرطانية متبقية. وعلى العكس من ذلك، حدد الباحثون مجموعة مختلفة من خمس إشارات جينية تنبأت بمن سيعاني من آثار جانبية شديدة. فالمرضى الذين أظهرت خلاياهم التائية نشاطاً منخفضاً في الجينات المتعلقة بالتنظيم المناعي ونشاطاً عالياً في جينات أخرى، كانوا أكثر عرضة لتسمم شديد يضطرهم للتوقف عن العلاج. وهذا يشير إلى أن الجهاز المناعي لهؤلاء المرضى كان نشطاً جداً أو غير متوازن بالفعل، وأن إضافة دواء لإطلاق سراحه بشكل أكبر سيكون أمراً خطيراً.

كانت القصة مختلفة بالنسبة للمرضى الذين يعانون من سرطان متقدم ومنتشر. في هذه المجموعة، وجد الباحثون إشارة جينية واحدة برزت فوق الجميع: مستوى نشاط جين يسمى CD45RB. هذا الجين هو علامة تساعد في التمييز بين أنواع مختلفة من الخلايا التائية، وتحديداً تلك "الجديدة" والمستعدة للتعلم مقابل تلك التي "خاضت معارك بالفعل". وأظهرت الدراسة أن مستوى هذا الجين قبل العلاج كان أقوى مؤشر على استمرار نمو السرطان خلال عام واحد. فالمرضى الذين لديهم مستويات معينة من هذا المؤشر كانوا أكثر عرضة لرؤية تطور مرضهم، بغض النظر عن العلاج الذي تلقوه. وتوحي هذه النتيجة بأن حالة تمايز الخلايا التائية، أو مدى "تدريب" الخلا cells، هي عامل حاسم في السيطرة على الأمراض المتقدمة.

كان أحد أكثر جوانب الدراسة إثارة للدهشة هو أن الأنماط التي وُجدت في مجموعة واحدة من المرضى لم تعمل بشكل جيد مع المجموعة الأخرى. فالنموذج الذي بُني للتنبؤ بارتداد المرض لدى مرضى المراحل المبكرة فشل في التنبؤ بتطور المرض لدى المصابين بحالات متقدمة، والعكس صحيح. وهذا يشير إلى أن القواعد البيولوجية التي تحكم كيفية استجابة الجهاز المناعي للسرطان ليست هي نفسها في كل موقف. يتصرف الجهاز المناعي بشكل مختلف عندما يحاول تنظيف بعض الخلايا المتبقية بعد الجراحة مقارنة بما يفعله عندما يقاتل ورماً كبيراً ومستقراً. كما لاحظ الباحثون أن البصمات الجينية للتنبؤ بالآثار الجفية كانت متميزة عن تلك التي تتنبأ بنمو السرطان، مما يشير إلى أن ميل الجسم للمبالغة في رد الفعل تجاه العلاج مدفوع بآليات تختلف عن قدرته على قتل السرطان.

لا تدعي الدراسة أنها حلت مشكلة التنبؤ بنتائج العلاج المناعي، كما لا تقترح أن هذه الاختبارات جاهزة للاستخدام الفوري في كل عيادة. فقد أُجري البحث في مركز طبي واحد، وكان عدد المرضى في بعض الفئات صغيراً نسبياً، مما يعني أن النتائج تحتاج إلى تأكيد في دراسات أكبر وأوسع نطاقاً. بالإضافة إلى ذلك، لم يتمكن الباحثون من إجراء تجارب حية على الخلايا لأنهم امتلكوا المادة الجينية فقط وليس الخلايا الحية نفسها، لذا تظل الأسباب البيولوجية الدقيقة وراء هذه الأنماط بحاجة إلى استكشاف كامل. ومع ذلك، فإن هذا العمل يقدم دليلاً مقنعاً على إمكانية التطبيق؛ فهو يثبت أن الدم يحتوي على خريطة قابلة للقراءة لمدى جاهزية الجهاز المناعي والمخاطر المحيطة به، مما يوفر طريقة غير جراحية للنظر في دفاعات الجسم قبل ابتلاع أول حبة دواء.

من خلال تحديد هذه البصمات الجينية المحددة، تقرب هذه الدراسة المجال من مستقبل لا يكون فيه العلاج مجرد مقامرة. فبدلاً من انتظار رؤية ما إذا كان الدواء سيعمل أو ما إذا كان المريض سيمرض، يمكن للأطباء مستقبلاً استخدام اختبار دم لفهم المشهد المناعي الفريد لكل مريض. وهذا سيسمح لهم بتخصيص نهجهم، ربما باختيار علاج مختلف لشخص يعاني جهازه المناعي من تقلب شديد، أو تقديم خطة أكثر عدوانية لشخص تظهر خلاياه أنه مستعد للقتال. يسلط هذا البحث الضوء على أنه بينما الهدف من العلاج المناعي هو نفسه للجميع — وهو مساعدة الجسم على هزيمة السرطان — فإن الطريق للوصول إلى ذلك شخصي للغاية، ومكتوب بلغة الجينات داخل خلايانا الدموية.