Pre-treatment T-cell Transcriptional Signatures Predict Immunotherapy Outcomes in Melanoma

De kankerbehandeling heeft de afgelopen jaren een stille revolutie ondergaan, waarbij de focus verschoof van een strategie om simpelweg de tumor aan te vallen naar een strategie om het eigen verdedigingsmechanisme van het lichaam te wekken. Deze benadering, bekend als immunotherapie, maakt gebruik van medicijnen die immuuncheckpointremmers worden genoemd om de remmen op T-cellen los te laten, de witte bloedcellen die het lichaam patrouilleren op zoek naar indringers. Wanneer deze T-cellen worden bevrijd, kunnen ze kankercellen met opmerkelijke efficiëntie herkennen en vernietigen. Voor veel patiënten met melanoom, een ernstige vorm van huidkanker, heeft dit het verschil betekend tussen een kort leven en jarenlange overleving. De behandeling is echter geen universeel geneesmiddel. Het doet wonderen voor sommigen, terwijl het voor anderen weinig voordeel biedt, en in een aanzienlijk aantal gevallen veroorzaakt het ernstige bijwerkingen die patiënten dwingen de behandeling te staken. De medische gemeenschap zoekt al lang naar een manier om te voorspellen wie in welke groep zal vallen voordat er een enkele dosis wordt toegediend, in de hoop patiënten te sparen van ineffectieve behandelingen of gevaarlijke reacties.

Jarenlang hebben artsen gezocht naar aanwijzingen in de tumor zelf of in algemene bloedmarkers, maar deze signalen waren vaak inconsistent of moeilijk te interpreteren. Een nieuwe studie van onderzoekers van The Ohio State University suggereert dat het antwoord mogelijk niet in de tumor ligt, maar in het bloed dat eromheen circuleert. Door de genetische instructies binnen de T-cel te onderzoeken voordat de behandeling begint, ontdekte het team dat specifieke patronen van activiteit konden voorspellen of de kanker van een patiënt zou terugkeren, of de ziekte zou uitzaaien, of dat de behandeling te toxisch zou worden om voort te zetten. De bevindingen wijzen naar een toekomst waarin een eenvoudige bloedtest artsen kan begeleiden bij het kiezen van de juiste therapie voor de juiste persoon, waardoor een proces van trial-and-error wordt omgezet in een precieze wetenschap.

De onderzoekers richtten zich op twee verschillende groepen melanoompatiënten: zij bij wie de kanker chirurgisch was verwijderd maar die een hoog risico liepen op terugkeer, en zij met gevorderde, metastatische ziekte die niet verwijderd kon worden. Beide groepen stonden op het punt om te beginnen met een behandeling met immuuncheckpointremmers. Het team verzamelde bloedmonsters van deze patiënten vlak voor hun eerste dosis. In plaats van de cellen onder een microscoop te bekijken, extraheerden ze RNA, het molecuul dat de actieve instructies van de cel draagt, uit de T-cellen in het bloed. Ze gebruikten een gespecialiseerd instrument om de activiteitsniveaus van tientallen genen te meten die belangrijk zijn voor hoe T-cellen functioneren, bewegen en vechten.

Om deze complexe data te begrijpen, gebruikten de onderzoekers een type computerleren dat werkt als een zeef, door duizenden mogelijkheden te filteren om de weinige signalen te vinden die er echt toe doen. Ze trainden hun computermodellen op één groep patiënten en testten ze vervolgens op een aparte groep om te zien of de patronen standhielden. De resultaten toonden aan dat de immuunstatus van het lichaam vóór de behandeling de sleutel bevat tot wat er daarna gebeurt, maar dat de specifieke sleutels verschillen afhankelijk van de situatie van de patiënt.

In de groep patiënten bij wie de tumoren al waren verwijderd, vonden de onderzoekers dat twee specifieke genetische signalen krachtige voorspellers waren van of de kanker zou terugkeren. Patiënten wier T-cellen hoge niveaus van activiteit vertoonden voor een gen genaamd CD160 en een ander gen genaamd GZMB, hadden een veel kleinere kans om hun kanker terug te zien. GZMB is een molecuul dat T-cellen helpt gaten in kankercellen te slaan om ze te doden, terwijl CD160 een receptor is die T-cellen helpt de vijand te onthouden en sterk te blijven over de tijd. Wanneer deze signalen aanwezig waren, suggereerde dit dat het immuunsysteem klaar en in staat was om resterende kankercellen op te sporen en te vernietigen. Omgekeerd identificeerden de onderzoekers een andere set van vijf genetische signalen die voorspelden wie ernstige bijwerkingen zou ervaren. Patiënten wier T-cellen een lage activiteit vertoonden in genen gerelateerd aan immuunregulatie en een hoge activiteit in andere genen, hadden meer kans op toxiciteit die zo ernstig was dat ze de behandeling moesten staken. Dit suggereert dat het immuunsysteem voor deze patiënten al te actief of uit balans was, en het toevoegen van een medicijn om het verder te ontketelen gevaarlijk zou zijn.

Het verhaal was anders voor de patiënten met gevorderde, metastatische kanker. In deze groep kwam één genetisch signaal boven alle andere uit: het activiteitsniveau van een gen genaamd CD45RB. Dit gen is een marker die helpt onderscheid te maken tussen verschillende soorten T-cellen, specifiek diegenen die vers en klaar zijn om te leren versus diegenen die al strijd hebben geleverd. De studie toonde aan dat het niveau van dit gen vóór de behandeling de sterkste voorspeller was van of de kanker binnen een jaar zou blijven groeien. Patiënten met bepaalde niveaus van deze marker hadden een veel grotere kans om progressie van hun ziekte te zien, ongeacht de behandeling die zij ontvingen. Deze bevinding impliceert dat de staat van T-celdifferentiatie, of hoe "getraind" de cellen zijn, een cruciale factor is bij het beheersen van gevorderde ziekte.

Een van de meest opvallende aspecten van de studie was dat de patronen die in de ene patiëntengroep werden gevonden, niet goed werkten voor de andere groep. Een model dat gebouwd was om recidive te voorspellen bij patiënten met een vroeg stadium, faalde in het voorspellen van progressie bij patiënten met een gevorderd stadium, en vice versa. Dit geeft aan dat de biologische regels die bepalen hoe het immuunsysteem op kanker reageert, niet in elke situatie hetzelfde zijn. Het immuunsysteem gedraagt zich anders wanneer het probeert een paar resterende cellen op te ruimen na een operatie, vergeleken met wanneer het een grote, gevestigde tumor bestrijdt. De onderzoekers merkten ook op dat de genetische handtekeningen voor het voorspellen van bijwerkingen verschillend waren van die voor het voorspellen van kankergroei, wat suggerek dat de neiging van het lichaam om te overreageren op behandeling door andere mechanismen wordt gedreven dan het vermogen om kanker te doden.

De studie beweert niet het probleem van het voorspellen van de uitkomsten van immunotherapie te hebben opgelost, noch suggereert het dat deze tests klaar zijn voor onmiddellijk gebruik in elke kliniek. Het onderzoek werd uitgevoerd in één enkel medisch centrum, en het aantal patiënten in sommige categorieën was relatief klein, wat betekent dat de bevindingen bevestigd moeten worden in grotere, bredere studies. Bovendien konden de onderzoekers geen levende experimenten op de cellen uitvoeren omdat ze alleen het genetische materiaal hadden, niet de levende cellen zelf, waardoor de exacte biologische redenen achter deze patronen nog volledig verkend moeten worden. Het biedt echter een overtuigend bewijs van concept. Het demonstreert dat het bloed een leesbare kaart bevat van de gereedheid en het risico van het immuunsysteem, wat een minimaal invasieve manier biedt om in de verdediging van het lichaam te kijken voordat er een enkele pil wordt geslikt.

Door deze specifieke genetische handtekeningen te identificeren, brengt de studie het veld dichter bij een toekomst waarin behandeling geen gok is. In plaats van te wachten om te zien of een medicijn werkt of of een patiënt ziek wordt, zouden artsen potentieel een bloedtest kunnen gebruiken om het unieke immuunlandschap van elke patiënt te begrijpen. Dit zou hen in staat stellen hun aanpak af te stemmen, bijvoorbeeld door een andere therapie te kiezen voor iemand wiens immuunsysteem al te volatiel is, of een agressieverer plan aan te bieden aan iemand wiens cellen laten zien dat ze klaar zijn om te vechten. Het onderzoek benadrukt dat hoewel het doel van immunotherapie voor iedereen hetzelfde is — het lichaam helpen de kanker te verslaan — de weg daarheen diep persoonlijk is, geschreven in de taal van de genen in onze bloedcellen.