Pre-treatment T-cell Transcriptional Signatures Predict Immunotherapy Outcomes in Melanoma
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि उपचार-पूर्व परिधीय रक्त टी-सेल ट्रांसक्रिप्शनल हस्ताक्षरों का विश्लेषण करने वाले मशीन लर्निंग मॉडल, एडजुवेंट और मेटास्टैटिक दोनों सेटिंग्स में मेलानोमा रोगियों में इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया और विषाक्तता परिणामों, दोनों की प्रभावी ढंग से भविष्यवाणी कर सकते हैं।
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कैंसर के उपचार में हाल के वर्षों में एक शांत क्रांति आई है, जो केवल ट्यूमर पर हमला करने की रणनीति से बदलकर शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली को जगाने की रणनीति में बदल गई है। यह दृष्टिकोण, जिसे इम्यूनोथेरेपी के रूप में जाना जाता है, इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स नामक दवाओं का उपयोग करता है ताकि टी सेल्स (T cells) के ब्रेक को हटाया जा सके, जो वे श्वेत रक्त कोशिकाएं हैं जो शरीर में घुसपैठियों की तलाश में गश्त करती हैं। जब ये टी सेल्स मुक्त हो जाते हैं, तो वे उल्लेखनीय दक्षता के साथ कैंसर कोशिकाओं को पहचान और नष्ट कर सकते हैं। मेलानोमा के कई रोगियों के लिए, जो त्वचा कैंसर का एक गंभीर रूप है, इसका अर्थ एक छोटे जीवन और वर्षों के अस्तित्व के बीच का अंतर रहा है। हालांकि, यह उपचार एक सार्वभौमिक इलाज नहीं है। यह कुछ लोगों के लिए चमत्कार करता है, जबकि दूसरों के लिए यह बहुत कम लाभ देता है, और महत्वपूर्ण संख्या में मामलों में, यह गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करता है जो रोगियों को उपचार रोकने के लिए मजबूर कर देते हैं। चिकित्सा समुदाय लंबे समय से यह पता लगाने का तरीका खोज रहा है कि कौन सा व्यक्ति किस समूह में आएगा, इससे पहले कि एक भी खुराक दी जाए, ताकि मरीजों को अप्रभावी उपचारों या खतरनाक प्रतिक्रियाओं से बचाया जा सके।
वर्षों से, डॉक्टर स्वयं ट्यूमर में या सामान्य रक्त मार्करों में सुराग ढूंढ रहे हैं, लेकिन ये संकेत अक्सर असंगत या व्याख्या करने में कठिन रहे हैं। द ओहियो स्टेट यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन बताता है कि उत्तर शायद ट्यूमर में नहीं, बल्कि उसके आसपास रक्त में है। उपचार शुरू होने से पहले टी सेल्स के भीतर आनुवंशिक निर्देशों की जांच करके, टीम ने पाया कि गतिविधि के विशिष्ट पैटर्न यह पूर्वानुमान लगा सकते थे कि क्या रोगी का कैंसर वापस आएगा, क्या बीमारी फैलेगी, या क्या उपचार इतना विषाक्त हो जाएगा कि उसे जारी रखना कठिन होगा। निष्कर्ष एक ऐसे भविष्य की ओर इशारा करते हैं जहाँ एक साधारण रक्त परीक्षण डॉक्टरों को सही व्यक्ति के लिए सही चिकित्सा चुनने में मार्गदर्शन कर सकता है, जिससे यह प्रक्रिया 'ट्रायल-एंड-एरर' (परीक्षण और त्रुटि) से बदलकर एक सटीक विज्ञान बन सकती है।
शोधकर्ताओं ने मेलानोमा के दो अलग-अलग समूहों पर ध्यान केंद्रित किया: वे जिनका कैंसर सर्जरी द्वारा निकाल दिया गया था लेकिन जिन्हें इसके वापस आने का उच्च जोखिम था, और वे उन्नत, मेटास्टेटिक बीमारी वाले जिन्हें हटाया नहीं जा सकता था। दोनों समूह इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स के साथ उपचार शुरू करने ही वाले थे। टीम ने उपचार की पहली खुराक से ठीक पहले इन रोगियों के रक्त के नमूने एकत्र किए। कोशिकाओं को सूक्ष्मदर्शी के नीचे देखने के बजाय, उन्होंने रक्त में मौजूद टी सेल्स से आरएनए (RNA) निकाला, जो कोशिका के सक्रिय निर्देशों को ले जाने वाला अणु है। उन्होंने दर्जनों उन जीनों की गतिविधि के स्तर को मापने के लिए एक विशेष उपकरण का उपयोग किया जो टी सेल्स के कार्य करने, चलने और लड़ने के लिए महत्वपूर्ण माने जाते हैं।
इस जटिल डेटा को समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक प्रकार के कंप्यूटर लर्निंग का उपयोग किया जो एक छलनी की तरह काम करता है, हजारों संभावनाओं को छाँटकर उन कुछ संकेतों को ढूंढ लेता है जो वास्तव में महत्वपूर्ण हैं। उन्होंने अपने कंप्यूटर मॉडल को रोगियों के एक समूह पर प्रशिक्षित किया और फिर यह देखने के लिए कि क्या वे पैटर्न कायम रहते हैं, उन्हें एक अलग समूह पर परखा। परिणामों ने खुलासा किया कि उपचार से पहले शरीर की प्रतिरक्षा स्थिति ही यह तय करती है कि आगे क्या होगा, लेकिन विशिष्ट 'चाबियाँ' रोगी की स्थिति के आधार पर भिन्न होती हैं।
उन रोगियों के समूह में जिनका ट्यूमर पहले ही निकाला जा चुका था, शोधकर्ताओं ने पाया कि दो विशिष्ट आनुवंशिक संकेत इस बात के शक्तिशाली भविष्यवक्ता थे कि क्या कैंसर वापस आएगा। जिन रोगियों के टी सेल्स में CD160 नामक जीन और GZMB नामक दूसरे जीन के लिए उच्च स्तर की गतिविधि देखी गई, उनमें कैंसर वापस आने की संभावना बहुत कम थी। GZMB एक ऐसा अणु है जो टी सेल्स को कैंसर कोशिकाओं में छेद करने और उन्हें मारने में मदद करता है, जबकि CD160 एक रिसेप्टर है जो टी सेल्स को दुश्मन को याद रखने और समय के साथ मजबूत बने रहने में मदद करता है। जब ये संकेत मौजूद थे, तो इसका मतलब था कि प्रतिरक्षा प्रणाली शेष कैंसर कोशिकाओं का शिकार करने के लिए तैयार और सक्षम थी। इसके विपरीत, शोधकर्ताओं ने पांच अन्य आनुवंशिक संकेतों की पहचान की जो भविष्यवाणी करते थे कि किसे गंभीर दुष्प्रभाव होंगे। जिन रोगियों के टी सेल्स में प्रतिरक्षा नियमन से संबंधित जीनों की कम गतिविधि और अन्य में उच्च गतिविधि देखी गई, उनमें इतनी गंभीर विषाक्तता होने की अधिक संभावना थी कि उन्हें उपचार रोकने के लिए मजबूर होना पड़ा। यह सुझाव देता है कि इन रोगियों के लिए, प्रतिरक्षा प्रणाली पहले से ही बहुत अधिक सक्रिय या असंतुलित थी, और इसे और अधिक मुक्त करने के लिए दवा जोड़ना खतरनाक होगा।
उन्नत, मेटास्टेटिक कैंसर वाले रोगियों के लिए कहानी अलग थी। इस समूह में, शोधकर्ताओं ने पाया कि एक एकल आनुवंशिक संकेत अन्य सभी से ऊपर था: CD45RB नामक जीन की गतिविधि का स्तर। यह जीन एक मार्कर है जो विभिन्न प्रकार के टी सेल्स के बीच अंतर करने में मदद करता है, विशेष रूप से वे जो नए और सीखने के लिए तैयार हैं बनाम वे जो पहले युद्ध देख चुके हैं। अध्ययन ने दिखाया कि उपचार से पहले इस जीन का स्तर सबसे बड़ा भविष्यवक्ता था कि क्या एक वर्ष के भीतर कैंसर बढ़ता रहेगा। इस मार्कर के कुछ स्तरों वाले रोगियों में, उपचार के बावजूद बीमारी बढ़ने की संभावना बहुत अधिक थी। यह निष्कर्ष बताता है कि टी सेल विभेदन (differentiation) की स्थिति, या कोशिकाएं कितनी "प्रशिक्षित" हैं, उन्नत बीमारी को नियंत्रित करने में एक महत्वपूर्ण कारक है।
अध्ययन का सबसे आश्चर्यजनक पहलुओं में से एक यह था कि एक समूह के रोगियों में पाए गए पैटर्न दूसरे समूह के लिए प्रभावी नहीं थे। प्रारंभिक चरण की बीमारी वाले रोगियों में पुनरावृत्ति की भविष्यवाणी करने के लिए बनाया गया मॉडल उन्नत बीमारी वाले रोगियों में प्रगति की भविष्यवाणी करने में विफल रहा, और इसके विपरीत भी। यह इंगित करता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली के काम करने के जैविक नियम हर स्थिति में समान नहीं होते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली तब अलग तरह से व्यवहार करती है जब वह सर्जरी के बाद कुछ शेष कोशिकाओं को साफ करने की कोशिश कर रही होती है, तुलना में जब वह एक बड़े, स्थापित ट्यूमर से लड़ रही होती है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि दुष्प्रभावों की भविष्यवाणी करने वाले आनुवंशिक हस्ताक्षर कैंसर के विकास की भविष्यवाणी करने वाले हस्ताक्षरों से अलग थे, जो यह सुझाव देता है कि उपचार के प्रति अत्यधिक प्रतिक्रिया करने की शरीर की प्रवृत्ति, कैंसर को मारने की क्षमता से अलग तंत्रों द्वारा संचालित होती है।
यह अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि इसने इम्यूनोथेरेपी के परिणामों की भविष्यवाणी करने की समस्या को हल कर लिया है, न ही यह सुझाव देता है कि ये परीक्षण प्रत्येक क्लिनिक में तत्काल उपयोग के लिए तैयार हैं। शोध एक ही मेडिकल सेंटर में किया गया था, और कुछ श्रेणियों में रोगियों की संख्या अपेक्षाकृत कम थी, जिसका अर्थ है कि इन निष्कर्षों को बड़े, व्यापक अध्ययनों में पुष्ट करने की आवश्यकता है। इसके अतिरिक्त, शोधकर्ता जीवित कोशिकाओं के साथ प्रयोग नहीं कर सके क्योंकि उनके पास केवल आनुवंशिक सामग्री थी, जीवित कोशिकाएं नहीं, इसलिए इन पैटर्न के पीछे के सटीक जैविक कारणों को अभी भी पूरी तरह से समझना बाकी है। हालांकि, यह कार्य एक ठोस 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' प्रदान करता है। यह प्रदर्शित करता है कि रक्त में प्रतिरक्षा प्रणाली की तत्परता और जोखिम का एक पठनीय मानचित्र होता है, जो एक भी गोली निगलने से पहले शरीर की रक्षा प्रणाली के भीतर झांकने का एक न्यूनतम आक्रामक तरीका प्रदान करता है।
इन विशिष्ट आनुवंशिक हस्ताक्षरों की पहचान करके, यह अध्ययन इस क्षेत्र को एक ऐसे भविष्य के करीब ले जाता है जहाँ उपचार जुआ नहीं है। यह देखने के बजाय कि क्या कोई दवा काम करती है या क्या कोई रोगी बीमार पड़ता है, डॉक्टर प्रत्येक रोगी के अद्वितीय प्रतिरक्षा परिदृश्य को समझने के लिए एक रक्त परीक्षण का उपयोग कर सकते हैं। यह उन्हें अपने दृष्टिकोण को अनुकूलित करने की अनुमति देगा, शायद किसी ऐसे व्यक्ति के लिए अलग चिकित्सा चुनना जिसका प्रतिरक्षा तंत्र पहले से ही बहुत अस्थिर है, या किसी ऐसे व्यक्ति को अधिक आक्रामक योजना की पेशकश करना जिसके कोशिकाएं लड़ने के लिए तैयार हैं। यह शोध इस बात पर प्रकाश डालता है कि हालांकि इम्यूनोथेरेपी का लक्ष्य सभी के लिए एक ही है—शरीर को कैंसर से हराने में मदद करना—लेकिन वहां तक पहुँचने का मार्ग गहराई से व्यक्तिगत है, जो हमारे रक्त कोशिकाओं के भीतर के जीनों की भाषा में लिखा गया है।
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