Immunogenicity evaluation of mutant peptides identified from lung cancer patients

غالباً ما يُوصف السرطان بأنه مرض ناتج عن خلايا الجسم الخاصة التي سلكت مساراً خاطئاً، ولكن بالنسبة للجهاز المناعي، فهو مشكلة تتعلق بالتعرف. إن قوة الدفاع في الجسم، وهي الجهاز المناعي، مدربة على رصد الغزاة مثل البكتيريا والفيروسات من خلال البحث عن علامات محددة على أسطحها. في الشخص السليم، يتجاهل الجهاز المناعي خلايا الجسم الخاصة لأنها تعرض العلامات "الصديقة" الصحيحة. ومع ذلك، عندما تصبح الخلايا سرطانية، فإنها غالباً ما تكتسب طفرات جينية تغير علامات سطحها، مما يخلق إشارات جديدة وغريبة. تُعرف هذه الإشارات المتغيرة باسم "الببتيدات الطافرة". وإذا تمكن الجهاز المناعي من تعلم التعرف على هذه الببتيدات الطافرة كأجسام غريبة، فبإمكانه شن هجوم مستهدف ضد الورم مع ترك الأنسجة السليمة وشأنها. لعقود من الزمن، ركز العلماء بشكل مكثف على تدريب الخلايا التائية (T cells) في الجهاز المناعي لصيد هذه العلامات، متجاهلين إلى حد كبير لاعباً رئيسياً آخر: الخلايا البائية (B cells). الخلايا البائية هي مصانع الأجسام المضادة في الجهاز المناعي، وبينما هي مشهورة بمحاربة العدوى، فإن دورها في مهاجمة السرطان بشكل مباشر كان أقل استكشافاً. إن فهم كيفية إيقاظ كل من الخلايا التائية والخلايا البائية ضد هذه الإشارات السرطانية المحددة يمكن أن يفتح باباً جديداً لعلاج سرطان الرئة، وهو مرض لا يزال من الصعب علاجه رغم التقدم في الجراحة والأدوية.

في دراسة حديثة، سعى الباحثون لاختبار ما إذا كان بإمكانهم تحديد هذه الببتيدات الطافرة لدى مرضى سرطان الرئة واستخدامها لتدريب الجهاز المناعي للرد بقوة. لقد عملوا مع ستة مرضى خضعوا لجراحة لإزالة أورام الرئة. ومن نسيج الورم لدى مريض واحد محدد، استخدم الفريق تقنيات تسلسل جيني متقدمة للعثور على طفرات فريدة لم تكن موجودة في الأنسجة الطبيعية. ركزوا على ثلاث طفرات محددة وُجدت في جينات تسمى PLVAP وMBOAT7 وNeurofascin. نتج عن هذه الطفرات قطع بروتينية صغيرة، أو ببتيدات، تختلف قليلاً عن النسخ الطبيعية الموجودة لدى الأصحاء. قام الباحثون بتخليق هذه الببتيدات الطافرة في المختبر، كما صنعوا أيضاً نسخاً مطابقة من النوع "البري" (wild-type)، وهي النسخ الطبيعية غير المتحورة. ولرؤية ما إذا كانت هذه الببتيدات الطافرة يمكن أن تحفز استجابة مناعية، أخذوا عينات دم من المرضى وزرعوا خلايا مناعية خاصة تسمى الخلايا التغصنية (dendritic cells). تعمل هذه الخلايا التغصنية كرسل؛ فهي تلتهم الببتيدات وتعرضها على سطحها لتظهر للخلايا المناعية الأخرى ما يجب البحث عنه. قام الفريق بتحميل بعض الخلايا التغصنية بالببتيدات الطافرة وأخرى بالببتيدات الطبيعية (النوع البري)، ثم عرضوها على الخلايا التائية والخلايا البائية المأخوذة من دم المرض وورمهم.

أظهرت النتائج فرقاً واضحاً بين الاستجابة للببتيدات الطافرة والببتيدات الطبيعية. فعندما تعرضت الخلايا التائية للخلايا التغصنية التي تعرض الببتيدات الطافرة، أصبحت نشطة للغاية. وكانت هذه الخلايا التائية المنشطة قادرة على البحث عن خلايا السرطان الخاصة بالمرضى وتدميرها في المختبر، في حين أظهرت الخلايا التائية التي تعرضت للببتيدات الطبيعية قدرة ضئيلة أو معدومة على القتل. لم يقتصر هذا التأثير على المريض الذي قدم ورمه الطفرات الأصلية؛ فقد وجد الباحثون أن الببتيدات الطافرة التي تم تحديدها في مريض واحد يمكنها أيضاً تحفيز الخلايا المناعية لمرضى آخرين. على سبيل المثال، نجح ببتيد PLVAF الطافر الموجود في المريض الأول في تحفيز الخلايا التائية من مريض ثانٍ لقتل خلايا ورم المريض الثاني نفسه. وبالمثل، نجح ببتيد Neurofascin الطافر عبر مختلف المرضى. يشير هذا إلى أن هذه الطفرات المحددة قد تكون مشتركة بين العديد من مرضى سرطان الرئة، وتعمل كأهداف مشتركة بدلاً من كونها أخطاء فريدة وعابرة.

ولعل الاكتشاف الأكثر إثارة للدهشة في هذه الدراسة تعلق بالخلايا البائية. فبينما توقع الفريق أن تقوم الخلايا التائية بالعمل الشاق، لاحظ أن الخلايا البائية، عند تدريبها باستخدام الببتيدات الطافرة، تعلمت أيضاً مهاجمة الخلايا السرطانية مباشرة. يعد هذا اكتشافاً هاماً لأن الخلايا البائية يُعتقد عادةً أنها منتجة للأجسام المضادة وليس قاتلة مباشرة. في التجارب المختبرية، كانت الخلايا البائية التي تم تنشيطها بواسطة الببتيدات الطافرة قادرة على قتل الخلايا الورمية، وهو سلوك ظل مهمشاً إلى حد كبير بسبب التركيز على الخلايا التائية في الأبحاث السابقة. علاوة على ذلك، أنتجت هذه الخلايا البائية المنشطة مستويات أعلى من الأجسام المضادة، وتحديداً IgG وIgM، مقارنة بتلك التي تعرضت للببتيدات الطبيعية. وإلى جانب هذا الهجوم الخلوي، أطلقت الخلايا المناعية مستويات عالية من الإشارات الالتهابية، مثل IFN-gamma وTNF، والتي تساعد في تنسيق الاستجابة المناعية، بينما قللت من إطلاق الإشارات التي تهدئ الجهاز المناعي عادةً. يشير هذا التحول إلى أن الببتيدات الطافرة نجحت في تحويل الجهاز المناعي نحو حالة من الحرب النشطة ضد الورم.

استكشفت الدراسة أيضاً كيف يمكن تطبيق هذه النتائج في العلاج. لاحظ الباحثون أن الببتيدات الطافرة التي تم تحديدها في مريض واحد بدت فعالة في خمسة من أصل ستة مرضى تم اختبارهم، مما يشير إلى أن لقاحاً يعتمد على هذه الطفرات المشتركة يمكن أن يساعد العديد من الأشخاص، بدلاً من الحاجة إلى لقاح مخصص لكل فرد على حدة. هذا المفهوم الخاص بـ "المستضد المشترك" (shared antigen) أمر بالغ الأهمية لأنه يمكن أن يجعل لقاحات السرطان أكثر عملية وأسرع في الإنتاج. لاحظ الفريق أيضاً أن أدوية العلاج الكيميائي، وتحديداً "بيميتريكسيد" (pemetrexed)، يمكن أن تجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للقتل بواسطة هذه الخلايا المناعية المنشطة. وهذا يلمح إلى أن دمج العلاج الكيميائي مع علاج مصمم لتعزيز استجابات الخلايا التائية والبائية باستخدام هذه الببتيدات الطافرة يمكن أن يكون استراتيجية قوية. ورغم أن الدراسة أجريت في بيئة مختبرية ولم تتضمن اختبار العلاج على المرضى، إلا أن النتائج تقدم دليلاً قوياً على أن هذه الببتيدات الطافرة ذات قدرة مناعية (immunogenic)، مما يعني أنها يمكن أن تحفز باستمرار استجابة مناعية قوية. يضع هذا العمل حجر الأساس لعلاجات مستقبلية تهدف إلى تسخير القدرة القتالية لكل من الخلايا التائية والقدرات الهجومية المباشرة للخلايا البائية لمحاربة سرطان الرئة.