Immunogenicity evaluation of mutant peptides identified from lung cancer patients

Krebs wird oft als eine Krankheit der eigenen Zellen des Körpers beschrieben, die „aus dem Ruder gelaufen“ sind, aber für das Immunsystem ist es ein Problem der Erkennung. Die Verteidigungstruppe des Körpers, das Immunsystem, ist darauf trainiert, Eindringlinge wie Bakterien und Viren zu entdecken, indem sie nach spezifischen Markern auf deren Oberflächen sucht. Bei einem gesunden Menschen ignoriert das Immunsystem die eigenen Zellen des Körpers, da diese die korrekten „freundlichen“ Marker aufweisen. Wenn Zellen jedoch zu Krebszellen werden, erwerben sie oft genetische Mutationen, die ihre Oberflächenmarker verändern und neue, fremdartige Signale erzeugen. Diese veränderten Signale werden als mutierte Peptide bezeichnet. Wenn das Immunsystem lernt, diese mutierten Peptide als fremd zu erkennen, kann es einen gezielten Angriff auf den Tumor starten, während gesundes Gewebe unversehrt bleibt. Jahrzehntelang haben sich Wissenschaftler schwerpunktmäßig darauf konzentriert, die T-Zellen des Immunsystems darauf zu trainieren, diese Marker zu jagen, wobei sie einen anderen wichtigen Akteur weitgehend vernachlässigt haben: die B-Zellen. B-Zellen sind die Antikörperfabriken des Immunsystems, und obwohl sie berühmt dafür sind, Infektionen zu bekämpfen, wurde ihre Rolle bei der direkten Bekämpfung von Krebs weniger erforscht. Das Verständnis darüber, wie man sowohl T-Zellen als auch B-Zellen gegen diese spezifischen Krebssignale „aufweckt“, könnte eine neue Tür für die Behandlung von Lungenkrebs öffnen – einer Krankheit, die trotz Fortschritten in der Chirurgie und Medikation weiterhin schwer zu heilen ist.

In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten Forscher, ob sie diese mutierten Peptide bei Lungenkrebspatienten identifizieren und das Immunsystem dazu trainieren könnten, zurückzuschlagen. Sie arbeiteten mit sechs Patienten zusammen, die sich einer Operation zur Entfernung von Lungentumoren unterzogen hatten. Aus dem Tumorgewebe eines spezifischen Patienten nutzte das Team fortschrittliche Gensequenzierung, um einzigartige Mutationen zu finden, die im Normalgewebe nicht vorhanden waren. Sie konzentrierten sich auf drei spezifische Mutationen in Genen namens PLVAP, MBOAT7 und Neurofascin. Diese Mutationen führten zu winzigen Proteinfragmenten, oder Peptiden, die sich leicht von den normalen Versionen unterscheiden, die bei gesunden Menschen vorkommen. Die Forscher synthetisierten diese mutierten Peptide im Labor und erstellten auch die passenden „Wildtyp“-Versionen, welche die normalen, nicht mutierten Kopien darstellten. Um zu testen, ob diese mutierten Peptide eine Immunreaktion auslösen können, nahmen sie Blutproben von den Patienten und züchteten spezielle Immunzellen, die dendritischen Zellen. Diese dendritischen Zellen fungieren als Boten; sie nehmen die Peptide auf, verdauen sie und präsentieren sie dann auf ihrer Oberfläche, um anderen Immunzellen zu zeigen, wonach sie suchen müssen. Das Team belud einige dendritische Zellen mit den mutierten Peptiden und andere mit den normalen Wildtyp-Peptiden und setzte sie dann T-Zellen und B-Zellen aus dem Blut und den Tumoren der Patienten aus.

Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied zwischen der Reaktion auf die mutierten Peptide und die normalen Peptide. Als die T-Zellen den dendritischen Zellen ausgesetzt wurden, die die mutierten Peptide präsentierten, wurden sie hochgradig aktiv. Diese aktivierten T-Zellen waren in der Lage, die körpereigenen Krebszellen der Patienten im Labor aufzusuchen und zu zerstören, während T-Zellen, die den normalen Peptiden ausgesetzt waren, kaum oder gar keine Abtötungsfähigkeit zeigten. Dieser Effekt beschränkte sich nicht auf den Patienten, dessen Tumor die ursprünglichen Mutationen lieferte. Die Forscher fanden heraus, dass die in einem Patienten identifizierten mutierten Peptide auch die Immunzellen anderer Patienten stimulieren konnten. Beispielsweise löste das mutierte PLVAP-Peptid, das im ersten Patienten gefunden wurde, erfolgreich T-Zellen eines zweiten Patienten dazu an, die Tumorzellen dieses zweiten Patienten zu töten. Ähnlich verhielt es sich mit dem mutierten Neurofascin-Peptid, das über verschiedene Patienten hinweg funktionierte. Dies deutet darauf darauf hin, dass diese spezifischen Mutationen unter vielen Lungenkrebspatienten gemeinsam auftreten könnten und somit als gemeinsame Ziele statt als einzigartige, einmalige Fehler dienen.

Die überraschendste Entdeckung dieser Studie betraf wohl die B-Zellen. Während das Team erwartet hatte, dass die T-Zellen die Hauptarbeit leisten würden, beobachteten sie, dass die B-Zellen, wenn sie mit den mutierten Peptiden trainiert wurden, ebenfalls lernten, die Krebszellen direkt anzugreifen. Dies ist ein bedeutender Befund, da B-Zellen typischerweise als Produzenten von Antikörpern und nicht als direkte Killer gelten. In den Laborexperimenten waren die durch die mutierten Peptide aktivierten B-Zellen in der Lage, Tumorzellen zu töten – ein Verhalten, das durch den Fokus auf T-Zellen in der bisherigen Forschung weitgehend überschattet worden war. Darüber hinaus produzierten diese aktivierten B-Zellen höhere Mengen an Antikörpern, spezifisch IgG und IgM, im Vergleich zu jenen, die den normalen Peptiden ausgesetzt waren. Neben diesem zellulären Angriff setzten die Immunzellen hohe Mengen an Entzündungssignalen frei, wie etwa IFN-gamma und TNF, die die Immunantwort koordinieren, während sie gleichzeitig die Freisetzung von Signalen reduzierten, die das Immunsystem normalerweise beruhigen. Diese Verschiebung zeigt, dass die mutierten Peptide das Immunsystem erfolgreich in einen Zustand des aktiven Krieges gegen den Tumor versetzt haben.

Die Studie untersuchte auch, wie diese Erkenntnisse auf eine Behandlung angewendet werden könnten. Die Forscher stellten fest, dass die in einem Patienten identifizierten mutierten Peptide auch bei fünf der sechs getesteten Patienten wirkten, was darauf hindeutet, dass eine Impfung (Vakzin), die auf diesen gemeinsamen Mutationen basiert, potenziell vielen Menschen helfen könnte, anstatt für jeden Einzelnen eine maßgeschneiderte Impfung erstellen zu müssen. Dieses Konzept eines „gemeinsamen Antigens“ ist entscheidend, da es Krebsimpfstoffe praktischer und schneller produzierbar machen könnte. Das Team beobachtete zudem, dass Chemotherapeutika, speziell Pemetrexed, Krebszellen empfindlicher für die Abtötung durch diese aktivierten Immunzellen machen könnten. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination von Chemotherapie mit einer Therapie, die darauf abzielt, die T- und B-Zell-Antworten mittels dieser mutierten Peptide zu steigern, eine kraftvolle Strategie sein könnte. Obwohl die Studie in einem Laborumfeld durchgeführt wurde und keine Tests der Behandlung an Patienten beinhaltete, liefern die Ergebnisse starke Beweise dafür, dass diese mutierten Peptide immunogen sind, was bedeutet, dass sie zuverlässig eine starke Immunreaktion auslösen können. Die Arbeit legt ein Fundament für zukünftige Therapien, die darauf abzielen, sowohl die Tötungskraft der T-Zellen als auch die direkten Angriffsfähigkeiten der B-Zellen zu nutzen, um Lungenkrebs zu bekämpfen.