Immunogenicity evaluation of mutant peptides identified from lung cancer patients

El cáncer se describe a menudo como una enfermedad de las propias células del cuerpo que han salido mal, pero para el sistema inmunológico, es un problema de reconocimiento. La fuerza de defensa del cuerpo, el sistema inmunológico, está entrenada para detectar invasores como bacterias y virus buscando marcadores específicos en sus superficies. En una persona sana, el sistema inmunológico ignora las propias células del cuerpo porque estas muestran los marcadores "amigables" correctos. Sin embargo, cuando las células se vuelven cancerosas, a menudo adquieren mutaciones genéticas que cambian sus marcadores superficiales, creando señales nuevas y extrañas. Estos marcadores alterados se conocen como péptidos mutantes. Si el sistema inmunológico puede aprender a reconocer estos péptidos mutantes como extraños, puede lanzar un ataque dirigido contra el tumor mientras deja intacto el tejido sano. Durante décadas, los científicos se han centrado intensamente en entrenar a las células T del sistema inmunológico para cazar estos marcadores, pasando por alto en gran medida a otro actor clave: las células B. Las células B son las fábricas de anticuerpos del sistema inmunológico y, aunque son famosas por combatir infecciones, su papel en el ataque directo al cáncer ha sido menos explorado. Comprender cómo despertar tanto a las células T como a las células B contra estas señales específicas de cáncer podría abrir una nueva puerta para tratar el cáncer de pulmón, una enfermedad que sigue siendo difícil de curar a pesar de los avances en cirugía y medicación.

En un estudio reciente, los investigadores se propusieron probar si podían identificar estos péptidos mutantes en pacientes con cáncer de pulmón y utilizarlos para entrenar al sistema inmunológico para contraatacar. Trabajaron con seis pacientes que se habían sometido a una cirugía para extirpar tumores pulmonares. A partir del tejido tumoral de un paciente específico, el equipo utilizó secuenciación genética avanzada para encontrar mutaciones únicas que no estaban presentes en el tejido normal. Se centraron en tres mutaciones específicas encontradas en genes llamados PLVAP, MBOAT7 y Neurofascin. Estas mutaciones dieron lugar a diminutos fragmentos de proteínas, o péptidos, que eran ligeramente diferentes de las versiones normales que se encuentran en personas sanas. Los investigadores sintetizaron estos péptidos mutantes en el laboratorio y también crearon versiones "wild-type" (tipo silvestre) correspondientes, que eran las copias normales no mutadas. Para ver si estos péptidos mutantes podían desencadenar una respuesta inmunitaria, tomaron muestras de sangre de los pacientes y cultivaron células inmunológicas especiales llamadas células dendríticas. Estas células dendríticas actúan como mensajeras; consumen los péptidos y los muestran en su superficie para mostrar a otras células inmunológicas qué es lo que deben buscar. El equipo cargó algunas células dendríticas con los péptidos mutantes y otras con los péptidos wild-type normales, y luego las introdujeron en células T y células B tomadas de la sangre y los tumores de los pacientes.

Los resultados mostraron una clara diferencia entre la respuesta a los péptidos mutantes y los normales. Cuando las células T fueron expuestas a las células dendríticas que mostraban los péptidos mutantes, se volvieron altamente activas. Estas células T activadas fueron capaces de buscar y destruir las propias células cancerosas de los pacientes en el laboratorio, mientras que las células T expuestas a los péptidos normales mostraron poca o ninguna capacidad de destrucción. Este efecto no se limitó al paciente cuyo tumor proporcionó las mutaciones originales. Los investigadores descubrieron que los péptidos mutantes identificados en un paciente también podían estimular las células inmunitarias de otros pacientes. Por ejemplo, el péptido mutante PLVAP encontrado en el primer paciente activó con éxito las células T de un segundo paciente para matar las células tumorales de ese segundo paciente. Del mismo modo, el péptido mutante Neurofascin funcionó en diferentes pacientes. Esto sugiere que estas mutaciones específicas podrían ser compartidas por muchos pacientes con cáncer de pulmón, actuando como objetivos comunes en lugar de errores únicos y aislados.

Quizás el descubrimiento más sorprendente de este estudio involucró a las células B. Mientras que el equipo esperaba que las células T hicieran el trabajo pesado, observaron que las células B, cuando fueron entrenadas con los péptidos mutantes, también aprendieron a atacar las células cancerosas directamente. Este es un hallazgo significativo porque normalmente se piensa que las células B son productoras de anticuerpos más que atacantes directos. En los experimentos de laboratorio, las células B activadas por los péptidos mutantes fueron capaces de matar células tumorales, un comportamiento que había sido ampliamente eclipsado por el enfoque en las células T en investigaciones previas. Además, estas células B activadas produjeron niveles más altos de anticuerpos, específicamente IgG e IgM, en comparación con las expuestas a péptidos normales. Junto a este ataque celular, las células inmunitarias liberaron altos niveles de señales inflamatorias, como IFN-gamma y TNF, que ayudan a coordinar la respuesta inmunitaria, mientras reducían la liberación de señales que usualmente calman al sistema inmunológico. Este cambio indica que los péptidos mutantes convirtieron con éxito al sistema inmunológico hacia un estado de guerra activa contra el tumor.

El estudio también exploró cómo estos hallazgos podrían aplicarse al tratamiento. Los investigadores señalaron que los péptidos mutantes identificados en un paciente parecían funcionar en cinco de los seis pacientes probados, lo que sugiere que una vacuna basada en estas mutaciones compartidas podría ayudar potencialmente a múltiples personas, en lugar de requerir una vacuna personalizada para cada individuo. Este concepto de "antígeno compartido" es crucial porque podría hacer que las vacunas contra el cáncer sean más prácticas y rápidas de producir. El equipo también observó que los fármacos de quimioterapia, específicamente el pemetrexed, podrían hacer que las células cancerosas sean más sensibles a ser asesinadas por estas células inmunitarias activadas. Esto insinúa que combinar la quimioterapia con una terapia diseñada para potenciar las respuestas de las células T y B utilizando estos péptidos mutantes podría ser una estrategia poderosa. Aunque el estudio se realizó en un entorno de laboratorio y no implicó probar el tratamiento en pacientes, los resultados proporcionan evidencia sólida de que estos péptidos mutantes son inmunogénicos, lo que significa que pueden desencadenar de manera fiable una fuerte respuesta inmunitaria. El trabajo sienta las bases para futuras terapias que busquen aprovechar tanto el poder de matanza de las células T como la capacidad de ataque directo de las células B para combatir el cáncer de pulmón.