Photoredox/Copper Catalyzed Enantioselective Synthesis of Chiral β-Difluoroalkyl Nitriles Involving CF3 Group Activation

في عالم الطب الحديث، لا تقل أهمية الذرات التي يتكون منها الدواء عن أهمية شكل الجزيء نفسه. غالبًا ما يستبدل الكيميائيون مجموعات الكربون والهيدروجين العادية بالفلور، وهو عنصر شديد التفاعل يعمل كدرع جزيئي. هذا التغيير البسيط يمكن أن يجعل الدواء يدوم لفترة أطول في الجسم، أو يقاوم التحلل، أو يتناسب بدقة أكبر مع الأقفال البيولوجية التي يحتاج إلى فتحها. ومن بين طرق ترتيب الفلور العديدة، يوجد نمط محدد يسمى مجموعة "ثنائي فلورو ميثيلين" — ذرتان من الفلور تجلسان جنبًا إلى جنب — وهو مفيد بشكل خاص. يمكن لهذه المجموعة أن تحاكي أجزاء شائعة من الجزيئات البيولوجية، مثل الأكسجين في الإيثر أو الكربون في السلسلة، دون تغيير سلوك الدواء. وعندما يتمكن العلماء من دمج نمط الفلور هذا مع مجموعة "النتريل"، وهي مقبض كيميائي متعدد الاستخدامات يُستخدم لبناء العديد من الهياكل الأخرى، فإنهم يخلقون وحدة بناء قوية للأدوية الجديدة. ومع ذلك، فإن صنع هذه الكتل بشكل ثلاثي الأبعاد محدد، المعروف باسم "التماثل المرآتي" (chirality)، ظل عقبة مستمرة. فلطالما اعتمدت الطبيعة على هذه الأشكال المحددة لتعمل، وعادة ما يتطلب إنتاجها اصطناعيًا مكونات جاهزة ومكلفة يصعب التعامل معها وتحد من تنوع الأدوية التي يمكن للباحثين تصميمها.

لقد وجد فريق من الباحثين في جامعة نانكاي الآن طريقة لتجاوز هذه المواد الأولية المكلفة. فقد طوروا طريقة لبناء هذه الوحدات البنائية التماثلية القيمة مباشرة من مكونات بسيطة ورخيصة ومستقرة ومتوفرة بسهولة في أي غرفة للمستلزمات الكيميائية. يعتمد نهجهم على الجمع بين الضوء ونوعين من المحفزات لإجراء عملية "جراحة كيميائية" دقيقة. فبدلاً من استخدام سلائف مكلفة ومجهزة مسبقًا، يأخذون جزيئًا شائعًا يحتوي على مجموعة "ثلاثي فلورو ميثيل" — ذرة كربون مرتبطة بثلاث ذرات فلور — ويقومون بإزالة ذرة فلور واحدة فقط بشكل انتقائي. هذا الفعل البسيط من الإزالة يحول الجزيء المستقر إلى قطعة نشطة للغاية يمكن حياكتها على سلسلة كربونية ذات رابطة مزدوجة. وتتم العملية بتوجيه من معقد نحاس تماثلي، يعمل كقالب دقيق، مما يضمن تشكل الروابط الكيميائية الجديدة في اتجاه واحد محدد ثلاثي الأبعاد. وهذا يسمح بإنشاء جزيئات معقدة غنية بالفلور بنقاء عالٍ ودون الحاجة إلى الكواشف المكلفة التي كانت مطلوبة تقليديًا.

اختبر الباحثون طريقتهم عبر خلط ثلاثة مكونات بسيطة: نوع من "الألكين" (جزيء يحتوي على رابطة كربون-كربون مزدوجة)، ومركب عطري يحتوي على "ثلاثي فلورو ميثيل"، ومصدر للسيانيد. وضعوا هذه المكونات في محلول وعرضوها لضوء أزرق مرئي. قام الضوء بتنشيط محفز ضوئي، وهو جزيء يعمل كـ "ناقل إلكترونات" يعمل بالطاقة الشمسية. عمل هذا المحفز المثار بالتنسيق مع محفز النحاس لكسر الرابطة القوية جدًا بين الكربون وإحدى ذرات الفلور الخاصة به. هذه الرابطة قوية للغاية لدرجة أنها تقاوم الكسر عادةً، لكن نظام الفريق نجح في فصلها بدقة. والنتيجة كانت "جذرًا حرًا" عابرًا ونشطًا — جزيء يحتوي على إلكترون غير مزدوج — التصق فورًا بالألكين. وقبل أن يتمكن هذا الوسيط غير المستقر من التحلل أو التفاعل بطريقة خاطئة، أمسك به محفز النحاس التماثلي. قام النحاس، الذي يحمل مجموعة سيانيد، بتسليم السيانيد إلى الجذر في اتجاه محدد، مما أدى إلى قفل الجزيء في الشكل التماثلي المطلوب.

أثبت هذا البروتوكول الجديد أنه متعدد الاستخدامات بشكل ملحوظ. فقد أظهر الفريق أنه يعمل مع مجموعة واسعة من المواد الأولية، بما في ذلك أنواع مختلفة من الحلقات العطرية والألكينات ذات المجموعات الوظيفية المختلفة الملحقة بها. نجحوا في تخليق عشرات من "النتريلات" التماثلية المختلفة، والتي يحتوي الكثير منها على ذرات فلور في مواقع كان من الصعب الوصول إليها سابقًا. وفي كثير من الحالات، أنتج التفاعل المنتج المطلوب بعائد يتجاوز 70 بالمائة وبدرجة عالية جدًا من "الفائض التماثلي" بحيث كانت الخليط عبارة عن شكل واحد محدد تقريبًا بنسبة 100 بالمائ المائة. هذا المستوى من التحكم مهم لأن ذلك يعني إمكانية استخدام الطريقة لتعديل جزيئات الأدوية المعقدة في مرحلة متأخرة من تطويرها. وقد أظهر الباحثون ذلك من خلال أخذ مشتقات من أدوية معروفة، مثل دواء مضاد للاكتئاب ودواء مضاد للغثيان، ونجحوا في إلحاق وحدة "الفلور-سيانيد" بها دون تدمير البنية الموجودة للدواء.

تتجاوز قيمة هذا الاكتشاف مجرد صنع المنتج الأولي. فمجموعة "النتريل" الناتجة في هذا التفاعل تعمل كبوابة للعديد من الهياكل الكثيرة الفائدة. أظهر الفريق أنه يمكنهم تحويل النتريل إلى أمين أولي، أو أمين ثانوي، أو ألدهيد، أو أميد، أو حتى حلقة "تيترازول"، كل ذلك مع الحفاظ على الشكل ثلاثي الأبعاد الدقيق الذي تم تأسيسه أثناء التفاعل الأولي. تسمح هذه المرونة للكيميائيين بتوليد مكتبة من المركبات المختلفة الغنية بالفلور بسرعة من نقطة انطلاق واحدة. وتضمن أحد التطبيقات البارزة إنشاء نسخة ثنائية الفلور من عامل معروف لعلاج عدم انتظام ضربات القلب. ومن خلال تحويل منتج النتريل إلى "الأمين" المقابل وإعادة ترتيب البنية، أنتجوا نظيرًا جديدًا يمكن أن يتغلب محتملًا على قيود الدواء الأصلي، مثل الحاجة إلى جرعات متكررة.

لفهم كيفية عمل هذه العملية، أجرى الباحثون سلسلة من التجارب لمراقبة تطور التفاعل. ووجدوا أنه إذا أضافوا مادة مصممة لالتقاط الجذور الحرة، فإن التفاعل يتوقف تمامًا، مما يؤكد أن وسيطًا جذريًا قد تشكل بالفعل. كما استخدموا جزيئًا خاصًا مزودًا بـ "ساعة زمنية" داخلية، يُعرف باسم "ساعة الجذر"، والذي يتغير شكله إذا وجد جذر لمدة ولو لجزء من الثانية. وحقيقة أن هذا الجزيء تغير شكله أثناء التفاعل قدمت دليلًا إضافيًا على أن العملية تتضمن هذه الأنواع الجذرية العابرة. ومن خلال قياس كيفية تفاعل المحفز الضوئي الباعث للضوء مع الكيماويات الأخرى، حددوا أن محفز النحاس يلعب دورًا حاسمًا في مساعدة الجزيء المنشط بالضوء على كسر رابطة الكربون-فلور. التفاعل لا يسير في سلسلة تفاعلية مستمرة، حيث يرتبط مقدار المنتج المتكون مباشرة بكمية الطاقة الضوئية الممتصة، مما يشير إلى آلية محكومة للغاية وخطوة بخطوة.

كشفت الدراسة أيضًا أن شكل "اللجين" (ligand) الخاص بمحفز النحاس — وهو الجزيء المرتبط بالنحاس الذي يمنحه طابعه التماثلي — أمر بالغ الأهمية. إذ أدى تغيير بنية هذا اللجين إلى تغيير كل من سرعة التفاعل ونقاء المنتج النهائي. وجد الفريق أن نوعًا معينًا من اللجين وفر أفضل توازن، مما خلق بيئة يمكن للنحاس فيها التقاط الجذر وتسليم السيانيد بدقة عالية. هذا الاعتماد على بنية اللجين يشير إلى أن محفز النحاس ليس مجرد حامل سلبي للسيانيد، بل هو مشارك نشط في تنظيم حيز التفاعل لضمان تشكل الشكل الصحيح. وأكد الباحثون أن جميع المكونات — الضوء، والمحفز الضوئي، والنحاس، واللجين المحدد — ضرورية، حيث يؤدي إزالة أي منها إلى فشل التفاعل أو فقدان القدرة على التحكم في شكل المنتج.

يمثل هذا العمل خطوة كبيرة للأمام في القدرة على التحكم في ذرات الفلور في الجزيئات المعقدة. فمن خلال استخدام الضوء لتنشيط رابطة كربون-فلور قوية ومحفز نحاس تماثلي للتحكم في النتيجة، فتح الفريق مسارًا جديدًا لتخليق الوحدات البنائية الغنية بالفلور. يتجنب هذا النهج الحاجة إلى كواشف مكلفة ومجهزة مسبقًا ويعتمد بدلاً من ذلك على مواد أولية بسيطة ومستقرة. لا يجعل هذا النهج إنتاج هذه الجزيئات القيمة أكثر سهولة فحسب، بل يوفر أيضًا أداة قوية لتعديل الأدوية الموجودة لتحسين أدائها. إن القدرة على إدخال مجموعة "ثنائي فلورو ميثيلين" ومجموعة "النتريل" في آن واحد، مع تحكم دقيق في الشكل ثلاثي الأبعاد، تمنح كيميائيي الطب الحيوي طريقة جديدة وفعالة لاستكشاف إمكانات الفلور في اكتشاف الأدوية.