Photoredox/Copper Catalyzed Enantioselective Synthesis of Chiral β-Difluoroalkyl Nitriles Involving CF3 Group Activation

आधुनिक चिकित्सा की दुनिया में, एक दवा में मौजूद परमाणु उतने ही महत्वपूर्ण होते हैं जितना कि अणु का आकार। रसायनज्ञ अक्सर साधारण कार्बन-हाइड्रोजन समूहों को फ्लोरीन से बदल देते हैं, जो एक अत्यधिक प्रतिक्रियाशील तत्व है और एक आणविक ढाल (molecular shield) के रूप में कार्य करता है। यह सरल परिवर्तन दवा को शरीर में अधिक समय तक टिकने में सक्षम बना सकता है, उसे टूटने से बचा सकता है, या इसे उन जैविक तालों में अधिक सटीकता से फिट होने में मदद कर सकता है जिन्हें उसे खोलना होता है। फ्लोरीन को व्यवस्थित करने के कई तरीकों में से, 'डिफ्लुओरोमेथिलीन समूह' (difluoromethylene group) नामक एक विशिष्ट पैटर्न—जहाँ दो फ्लोरीन परमाणु अगल-बगल स्थित होते हैं—विशेष रूप से उपयोगी है। यह जैविक अणुओं के सामान्य भागों, जैसे कि ईथर में ऑक्सीजन या एक श्रृंखला में कार्बन की नकल कर सकता है, बिना दवा के व्यवहार को बदले। जब वैज्ञानिक इस फ्लोरीन पैटर्न को 'नाइट्राइल समूह' (nitrile group) के साथ मिला पाते हैं—जो कि एक बहुमुखी रासायनिक हैंडल है जिसका उपयोग कई अन्य संरचनाओं के निर्माण के लिए किया जाता है—तो वे नई दवाओं के लिए एक शक्तिशाली निर्माण खंड (building block) तैयार करते हैं। हालाँकि, इन खंडों को एक विशिष्ट त्रि-आयामी आकार में बनाना, जिसे काइरैलिटी (chirality) कहा जाता है, एक निरंतर बाधा रही है। प्रकृति अक्सर इन विशिष्ट आकारों पर कार्य करने के लिए निर्भर करती है, और उन्हें कृत्रिम रूप से बनाना आमतौर पर महंगे, पहले से बने-बनाए ऐसे घटकों की मांग करता है जिन्हें संभालना कठिन होता है और जो उन दवाओं की विविधता को सीमित कर देते हैं जिन्हें शोधकर्ता डिजाइन करना चाहते हैं।

नंकाई यूनिवर्सिटी (Nankai University) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इन महंगे शुरुआती सामग्रियों के बिना काम चलाने का एक तरीका खोज लिया है। उन्होंने इन मूल्यवान काइरल निर्माण खंडों को सीधे सरल, सस्ते और स्थिर सामग्रियों से बनाने का एक तरीका विकसित किया है जो किसी भी रासायनिक आपूर्ति कक्ष में आसानी से उपलब्ध होते हैं। उनका दृष्टिकोण एक सूक्ष्म रासायनिक सर्जरी करने के लिए प्रकाश और दो प्रकार के उत्प्रेरकों (catalysts) के संयोजन का उपयोग करता है। एक पूर्व-सक्रिय, महंगी सामग्री का उपयोग करने के बजाय, वे एक सामान्य अणु लेते हैं जिसमें 'ट्राइफ्लोरोमिथाइल समूह' (trifluoromethyl group) होता है—एक कार्बन परमाणु जो तीन फ्लोरीन परमाणुओं से बंधा होता है—और चयनात्मक रूप से केवल एक फ्लोरीन परमाणु को हटा देते हैं। हटाने का यह एकल कार्य स्थिर अणु को एक अत्यधिक प्रतिक्रियाशील अंश (fragment) में बदल देता है जिसे एक द्वि-बंध वाले कार्बन श्रृंखला (double-bonded carbon chain) पर जोड़ा जा सकता है। यह प्रक्रिया एक 'काइरल कॉपर कॉम्प्लेक्स' द्वारा निर्देशित होती है, जो एक सटीक सांचे की तरह कार्य करती है, यह सुनिश्चित करती है कि नए रासायनिक बंध केवल एक विशिष्ट त्रि-आयामी दिशा में ही बनें। यह प्रक्रिया जटिल, फ्लोरीन-समृद्ध अणुओं को उच्च शुद्धता के साथ बनाने की अनुमति देती है और इसके लिए उन महंगे अभिकर्मकों (reagents) की आवश्यकता नहीं होती है जो पारंपरिक रूप से आवश्यक रहे हैं।

शोधकर्ताओं ने अपने तरीके का परीक्षण करने के लिए तीन सरल घटकों को मिलाया: एक प्रकार का एल्कीन (alkene - एक अणु जिसमें कार्बन-कार्बन द्वि-बंध होता है), एक ट्राइफ्लोरोमिथाइल युक्त एरोमैटिक यौगिक, और साइनाइड का एक स्रोत। उन्होंने इन सामग्रियों को एक घोल में रखा और उन्हें दृश्य नीली रोशनी (visible blue light) के संपर्क में लाया। प्रकाश ने एक फोटोकैटलिस्ट (photocatalyst) को ऊर्जावान बनाया, जो एक सौर-ऊर्जा संचालित इलेक्ट्रॉन शटल की तरह कार्य करता है। इस उत्साहित फोटोकैटलिस्ट ने कॉपर उत्प्रेरक के साथ मिलकर कार्बन और उसके एक फ्लोरीन परमाणु के बीच के अत्यंत मजबूत बंधन को तोड़ने का काम किया। यह बंधन इतना मजबूत है कि यह आमतौर पर टूटने का विरोध करता है, लेकिन टीम के सिस्टम ने इसे सफाई से काटने में सफलता प्राप्त की। परिणाम स्वरूप एक क्षणभंगुर, प्रतिक्रियाशील रेडिकल (radical)—एक अणु जिसमें एक अयुग्मित इलेक्ट्रॉन होता है—पैदा हुआ, जो तुरंत एल्कीन से जुड़ गया। इससे पहले कि यह नया, अस्थिर मध्यवर्ती (intermediate) टूट जाता या गलत तरीके से प्रतिक्रिया करता, काइरल कॉपर उत्प्रेरक ने इसे पकड़ लिया। कॉपर, जो एक साइनाइड समूह को थामे हुए था, साइनाइड को एक विशिष्ट दिशा में रेडिकल तक पहुँचाता है, जिससे अणु वांछित काइरल आकार में लॉक हो जाता है।

यह नया प्रोटोकॉल उल्लेखनीय रूप से बहुमुखी सिद्ध हुआ। टीम ने प्रदर्शित किया कि यह विभिन्न प्रकार के एरोमैटिक रिंग्स और विभिन्न कार्यात्मक समूहों (functional groups) से जुड़े एल्कीन्स सहित, विविध प्रकार की शुरुआती सामग्रियों के साथ काम करता है। उन्होंने दर्जनों अलग-अलग काइरल नाइट्राइल्स का सफलतापूर्वक संश्लेषण किया, जिनमें से कई में फ्लोरीन परमाणु उन स्थितियों में थे जहाँ पहले पहुँचना कठिन था। कई मामलों में, वांछित उत्पाद 70 प्रतिशत से अधिक की प्राप्ति (yield) के साथ प्राप्त हुआ और इसमें एनैन्टीओमेरिक अधिकता (enantiomeric excess) इतनी उच्च थी कि मिश्रण लगभग 100 प्रतिशत एक विशिष्ट आकार का था। नियंत्रण का यह स्तर महत्वपूर्ण है क्योंकि इसका अर्थ है कि इस विधि का उपयोग दवा के विकास के अंतिम चरण में जटिल दवा अणुओं को संशोधित करने के लिए किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने ज्ञात फार्मास्यूटिकल्स, जैसे कि एक एंटीडिप्रेसेंट (antidepressant) और एक एंटी-नोजिया (anti-nausea) दवा के डेरिवेटिव लेकर और सफलतापूर्वक फ्लोरीन-साइनाइड इकाई को उनके साथ जोड़े बिना मौजूदा संरचना को नष्ट किए बिना इसे प्रदर्शित किया।

इस खोज का मूल्य केवल प्रारंभिक उत्पाद बनाने तक ही सीमित नहीं है। इस प्रतिक्रिया में निर्मित नाइट्राइल समूह कई अन्य उपयोगी रासायनिक संरचनाओं के लिए एक प्रवेश द्वार के रूप में कार्य करता है। टीम ने दिखाया कि वे प्रारंभिक प्रतिक्रिया के दौरान स्थापित सटीक त्रि-आdimensional आकार को बनाए रखते हुए, नाइट्राइल को प्राथमिक अमीन (primary amine), द्वितीयक अमीन (secondary amine), एल्डिहाइड (aldehyde), एमाइड (amide), या यहाँ तक कि टेट्राज़ोल रिंग (tetrazole ring) में बदल सकते हैं। यह लचीलापन रसायनज्ञों को एक ही शुरुआती बिंदु से विभिन्न फ्लोराइड यौगिकों की एक लाइब्रेरी तेजी से बनाने की अनुमति देता है। एक उल्लेखनीय अनुप्रयोग में एक ज्ञात एंटी-अरिदमिक एजेंट (antiarrhythmic agent) का डिफ्लोरिनेटेड संस्करण बनाना शामिल था, जो अनियमित धड़कनों के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली दवा है। नाइट्राइल उत्पाद को संबंधित अमीन में बदलकर और संरचना को पुनर्व्यवस्थित करके, उन्होंने एक नया एनालॉग (analovue) तैयार किया जो मूल दवा की सीमाओं, जैसे कि बार-बार खुराक लेने की आवश्यकता को दूर कर सकता है।

यह प्रक्रिया कैसे काम करती है, इसे समझने के लिए शोधकर्ताओं ने प्रतिक्रिया को घटित होते देखने के लिए प्रयोगों की एक श्रृंखला आयोजित की। उन्होंने पाया कि यदि वे मुक्त रेडिकल्स को पकड़ने के लिए डिज़ाइन किए गए पदार्थ को जोड़ते हैं, तो प्रतिक्रिया पूरी तरह से रुक जाती है, जिससे पुष्टि होती है कि वास्तव में एक रेडिकल मध्यवर्ती बनता है। उन्होंने एक विशेष अणु का भी उपयोग किया जिसमें एक अंतर्निहित टाइमर (timer) लगा हुआ है, जिसे 'रेडिकल क्लॉक' (radical clock) कहा जाता है, जो आकार बदल लेता है यदि रेडिकल का अस्तित्व एक सेकंड के अंश के लिए भी हो। इस तथ्य ने कि इस अणु ने प्रतिक्रिया के दौरान अपना आकार बदला, इस बात का पुख्ता प्रमाण दिया कि प्रक्रिया में ये क्षणभंगुर रेडिकल प्रजातियां शामिल हैं। यह मापने से कि प्रकाश-उत्सर्जक फोटोकैटलिस्ट अन्य रसायनों के साथ कैसे इंटरैक्ट करता है, उन्होंने निर्धारित किया कि कॉपर उत्प्रेरक कार्बन-फ्लोरीन बंधन को तोड़ने में प्रकाश-सक्रिय अणु की सहायता करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह प्रतिक्रिया एक निरंतर श्रृंखला प्रतिक्रिया (chain reaction) के रूप में आगे नहीं बढ़ती है, क्योंकि उत्पाद की मात्रा अवशोषित प्रकाश ऊर्जा की मात्रा से सीधे जुड़ी हुई है, जो एक अत्यधिक नियंत्रित, चरण-दर-चरण तंत्र का सुझाव देती है।

अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि कॉपर उत्प्रेरक के लिगैंड (ligand)—वह अणु जो कॉपर से जुड़ा है और उसे काइरल चरित्र प्रदान करता है—का आकार अत्यंत महत्वपूर्ण है। इस लिगैंड की संरचना बदलने से प्रतिक्रिया की गति और अंतिम उत्पाद की शुद्धता दोनों बदल गईं। टीम ने पाया कि एक विशिष्ट प्रकार का लिगैंड सबसे अच्छा संतुलन प्रदान करता है, जिससे एक ऐसा वातावरण बनता है जहाँ कॉपर रेडिकल को पकड़ सकता है और साइनाइड को उच्च सटीकता के साथ पहुँचा सकता है। लिगैंड संरचना पर यह निर्भरता बताती है कि कॉपर उत्प्रेरक केवल साइनाइड का वाहक नहीं है, बल्कि वह सही आकार सुनिश्चित करने के लिए प्रतिक्रिया स्थान को व्यवस्थित करने में एक सक्रिय भागीदार है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि सभी घटक—प्रकाश, फोटोकैटलिस्ट, कॉपर और विशिष्ट लिगैंड—अनिवार्य हैं, क्योंकि इनमें से किसी एक को भी हटाने से प्रतिक्रिया विफल हो जाती है या उत्पाद के आकार को नियंत्रित करने की क्षमता खो देती है।

यह कार्य जटिल अणुओं में फ्लोरीन परमाणुओं के हेरफेर करने की क्षमता में एक महत्वपूर्ण प्रगति का प्रतिनिधित्व करता है। एक मजबूत कार्बन-फ्लोरीन बंधन को सक्रिय करने के लिए प्रकाश का उपयोग करके और परिणाम को नियंत्रित करने के लिए एक काइरल कॉपर उत्प्रेरक का उपयोग करके, टीम ने फ्लोरीन युक्त बिल्डिंग ब्लॉक्स के संश्लेषण के लिए एक नया मार्ग खोल दिया है। यह विधि महंगे, पूर्व-सक्रिय अभिकर्मकों की आवश्यकता को समाप्त करती है और इसके बजाय सरल, स्थिर शुरुआती सामग्रियों पर निर्भर करती है। यह दृष्टिकोण न केवल इन मूल्यवान अणुओं के उत्पादन को अधिक सुलभ बनाता है, बल्कि मौजूदा दवाओं के प्रदर्शन में सुधार करने के लिए उन्हें संशोधित करने हेतु एक शक्तिशाली उपकरण भी प्रदान करता है। एक डिफ्लोरोमेथिलीन समूह और एक नाइट्राइल समूह को सटीक त्रि-आयामी आकार के साथ एक साथ पेश करने की क्षमता, औषधीय रसायनज्ञों को ड्रग डिस्कवरी में फ्लोरीन की क्षमता का पता लगाने के लिए एक नया और कुशल तरीका प्रदान करती है।