Expanding the Scope of HER2-targeted Medicine Neratinib to Combat Triple- Negative Breast Cancer by Inhibiting the EGFR-ERK-STAT3 Signaling Axis

ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات المختلفة، كل منها مدفوع بمجموعتها الخاصة من الإشارات البيولوجية. فبعض أنواع سرطان الثدي تتغذى على الهرمونات مثل الإستروجين، بينما تدفع أنواع أخرى بروتين محدد يسمى HER2. وقد طور الأطباء أدوية قوية لتعطيل هذه الإشارات، مما حول تشخيصات كانت ذات يوم مميتة إلى حالات يمكن السيطرة عليها. ومع ذلك، هناك شكل شرس بشكل خاص يُعرف بسرطان الثدي ثلاثي السلبية. وكما يوحي الاسم، يفتقر هذا النوع إلى المستقبلات الثلاثة التي تستهدفها معظم العلاجات الشائعة: الإستروجين، والبروجسترون، وHER2. وبدون هذه المقابض المحددة، يمتلك الأطباء خيارات أقل، وغالباً ما يعتمدون على العلاج الكيميائي العام الذي يهاجم جميع الخلايا سريعة الانقسام. وهذا يترك العديد من المرضى مع توقعات طبية صعبة، حيث يمكن للسرطان أن ينتشر بسرعة ويعود بضراوة.

داخل الجسم، غالباً ما تعتمد الخلايا السرطانية على شبكات اتصال داخلية للنمو والبقاء على قيد الحياة. وتتضمن إحدى هذه الشبكات بروتيناً يسمى EGFR، والذي يعمل كمفتاح على سطح الخلية، ليخبر الخلية بالانقسام. وعندما يعلق هذا المفتاح في وضع "التشغيل"، يمكن أن يؤدي ذلك إلى سلسلة من التفاعلات داخل الخلية، مما ينشط بروتيناً منظماً رئيسياً يسمى STAT3. ثم ينتقل هذا المنظم إلى مركز قيادة الخلية لتشغيل الجينات التي تساعد الورم على النمو، والانتشار إلى أعضاء أخرى، وبناء أوعية دموية جديدة لتغذية نفسه. وفي سرطان الثدي ثلاثي السلبية، غالباً ما يكون هذا المسار المحدد نشطاً للغاية، مما يجعله هدفاً واعداً لعلاجات جديدة. ويكم old التحدي في إيجاد طريقة لإغلاقه دون التسبب في آثار جانبية شديدة، حيث كان حظر المنظم الرئيسي مباشرة تاريخياً شديد السمية للمرضى.

استكشف فريق من الباحثين في المركز المتقدم للعلاج والبحث والتعليم في مجال السرطان في الهند استراتيجية جديدة لمعالجة هذه المشكلة. فقد بحثوا فيما إذا كان يمكن إعادة استخدام دواء موجود، صُمم في الأصل لنوع آخر من سرطان الثدي، لإغلاق سلسلة الإشارات الخطيرة هذه في الحالات ثلاثية السلبية. الدواء المعني هو "نيراتينيب" (neratinib)، وهو معتمد بالفعل لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 عن طريق حظر بروتين HER2. افترض الباحثون أن نيراتينيب قد يكون قادراً أيضاً على حظر مفتاح EGFR، وربما -لدهشة البعض- حظر منظم STAT3 نفسه، مما يقطع إمدادات الوقود للسرطان عند نقاط متعددة.

ولاختبار هذه الفكرة، بدأ الفريق بالنظر في البنية الجزيئية للدواء والبروتينات التي قد يستهدفها. وباستخدام عمليات المحاكاة الحاسوبية، قاموا بنمذجة كيفية ملاءمة النيراتينيب للأشكال كل من EGFR وSTAT3. وكانت النتائج مذهلة؛ فبينما كان من المعروف أن الدواء يرتبط بقوة بـ EGFR، أظهرت عمليات المحاكاة أنه يتناسب بشكل أكثر إحكاماً في جيب محدد في بروتين STAT3. هذا الجيب بالغ الأهمية لأن البروتينات فيه تمسك ببعضها البعض لتكوين أزواج، وهي خطوة ضرورية لتصبح جزيئات STAT3 نشطة وتنتقل إلى نواة الخلية. وأشارت النماذج الحاسوبية إلى أن النيراتينيب يمكنه مادياً منع STAT3 من الاقترن، مما يؤدي فعلياً إلى تحييده قبل أن يسبب الضرر.

ثم انتقل الباحثون من الحاسوب إلى المختبر ليروا ما إذا كانت هذه التوقعات ستتحقق في الخلايا الحية. فقد عملوا مع خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية المعروفة بارتفاع مستويات نشاط EGFR وSTAT3. أولاً، تأكدوا من أن هذه الخلايا تعتمد بشدة على بروتين STAT3 للنمو والانقسام. وعندما قاموا بحظر بروتين STAT3 مباشرة، توقفت الخلايا عن التكاثر، مما أثبت أن هذا المسار ضروري لبقائها. بعد ذلك، عالجوا الخلايا بالنيراتينيب، وعمل الدواء تماماً كما توقعت عمليات المحاكاة؛ فقد نجح في إيقاف مفتاح EGFR عن العمل، مما منع بدوره التنشيط اللاحق لـ STAT3. والأهم من ذلك، أن الدواء منع جزيئات STAT3 من الاقترن، حتى عندما تم تحفيز الخلايا للنمو. هذا العمل المزدوج يعني أن الخلايا السرطانية تعرضت للضرب من اتجاهين في وقت واحد.

كانت آثار هذا الحظر المزدوج عميقة. ففي أطباق المختبر، توقفت الخلاً المعالجة عن النمو، وفقدت قدرتها على تكوين مستعمرات جديدة، وبدأت في الموت. كما منع الدواء الخلايا من الحركة والغزو في الأنسجة المحيطة، وهي الخطوات الأولى لانتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم. لاحظ الباحثون أن الخلايا المعالجة أظهرت علامات الموت الخلوي المبرمج، وهي عملية طبيعية يتم فيها التخلص من الخلايا التالفة. علاوة على ذلك، قلل الدواء من إنتاج بروتين يسمى VEGF، الذي تستخدمه الأورام لبناء أوعية دموية جديدة. ومن خلال قطع خط الإمداد هذا، نجح الدواء في تجويع الورم من الموارد التي يحتاجها للتوسع.

ولرؤية ما إذا كانت هذه النتائج ستنتقل إلى كائن حي، اختبر الباحثون الدواء في فئران زُرعت في أنسجتها الثديية أورام سرطان ثدي بشرية. هذا الإعداد يحاكي كيفية نمو السرطان وانتشاره في جسم الإنسان. أُعطيت الفئران النيراتينيب يومياً لأكثر من شهر. وكانت النتائج واضحة: نمت الأورام في الفئران المعالجة ببطء أكبر بكثير من تلك الموجودة في المجموعة غير المعالجة. وعندما فحص الباحثون الفئران في نهاية الدراسة، وجدوا أن الحيوانات المعالجة كانت تحتوي على عدد أقل بكثير من الخلايا السرطانية في الرئتين والكبد والأعضاء الأخرى. كما قلل الدواء من عدد الأوعية الدموية التي تنمو داخل الأورام، مما أكد أنه يعطل قدرة الورم على تغذية نفسه. وطوال فترة العلاج، حافظت الفئران على وزنها الطبيعي، مما يشير إلى أن الدواء كان فعالاً دون التسبب في السمية الشديدة التي غالباً ما تحد من علاجات السرطان.

كما نظرت الدراسة في الصورة الأوسع من خلال تحليل بيانات آلاف مرضى سرطان الثدي المخزنة في قواعد البيانات الطبية العامة. ووجدوا أن المرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبية الذين لديهم مستويات عالية من تعبير EGFR يميلون إلى امتلاك معدلات بقاء أقل مقارنة بمن لديهم مستويات أقل. وقد أكد هذا أن المجموعة المحددة من المرضى الذين يستهدفهم الباحثون -أولئك الذين لديهم مستويات عالية من EGFR ومسارات STAT3 نشطة- هم بالفعل الأكثر عرضة للإصابة بمرض عدواني. وأظهر التحليل أن مسارات EGFR وSTAT3 تعمل بشكل متكرر معاً في هؤلاء المرضى، مما يعزز فكرة أن دواءً قادراً على حظر كليهما سيكون مفيداً للغاية لهذه الفئة الفرعية المحددة.

تشير هذه الأبحاث إلى أن النيراتينيب، وهو دواء موجود بالفعل في السوق، يمكن أن يكون أداة قوية لمجموعة محددة من مرضى سرطان الثدي ثلاثي السلبية. فمن خلال حظر مفتاح EGFR ومنظم STAT3، يبدو أن الدقيق يعطل قدرة السرطان على النمو والانتشار وبناء إمداداته الدموية الخاصة. والنتائج مشجعة بشكل خاص لأنها تقدم حلاً محتملاً لنوع من السرطان يمتلك حالياً خيارات علاجية مستهدفة قليلة جداً. ورغم أن الدراسة أجريت على خلايا وفئران، إلا أن النتائج توفر أساساً قوياً لمزيد من الاختبارات. وإذا أكدت التجارب السريرية المستقبلية هذه النتائج، فقد يتمكن الأطباء قريباً من امتلاك طريقة جديدة لعلاج أكثر أشكال سرطان الثدي عدوانية عن طريق ببساطة إعادة استخدام دواء يعرفونه بالفعل.