Expanding the Scope of HER2-targeted Medicine Neratinib to Combat Triple- Negative Breast Cancer by Inhibiting the EGFR-ERK-STAT3 Signaling Axis

유방암은 단일 질환이 아니라 각각 고유한 생물학적 신호에 의해 구동되는 서로 다른 조건들의 집합체입니다. 어떤 유형의 유방암은 에스트로겐과 같은 호르몬에 의해 촉진되는 반면, 다른 유형은 HER2라고 불리는 특정 단백질에 의해 구동됩니다. 의사들은 이러한 신호를 차단하여 한때 치명적이었던 진단을 관리 가능한 상태로 바꾸는 강력한 약물들을 개발해 왔습니다. 그러나 삼중 음성 유방암으로 알려진 특히 공격적인 형태가 존재합니다. 그 이름에서 알 수 있듯이, 이 유형은 대부분의 일반적인 치료법이 표적으로 삼는 세 가지 수용체인 에스트로겐, 프로게스테론, HER2가 결핍되어 있습니다. 이러한 특정 손잡이가 없기 때문에 의사들은 선택지가 적으며, 종종 빠르게 분열하는 모든 세포를 공격하는 일반적인 화학요법에 의존하게 됩니다. 이는 암이 빠르게 퍼지고 맹렬하게 재발할 수 있기 때문에 많은 환자에게 어려운 예후를 남깁니다.

체내에서 암세포는 종종 성장하고 생존하기 위해 내부 통신 네트워크에 의존합니다. 그러한 네트워크 중 하나는 EGFR이라는 단백질을 포함하는데, 이는 세포 표면에서 스위치 역할을 하여 세포에게 분열하라는 명령을 내립니다. 이 스위치가 "온(on)" 위치에 고정되면, 세포 내부에서 연쇄 반응을 일으켜 STAT3라는 마스터 조절 단백질을 활성화할 수 있습니다. 이 조절자는 세포의 명령 센터로 이동하여 종양이 성장하고, 다른 장기로 퍼지며, 스스로를 먹여 살릴 새로운 혈관을 구축하도록 돕는 유전자들을 켭니다. 삼중 음성 유방암에서 이 특정 경로는 종종 매우 활발하게 작동하며, 이는 새로운 치료법을 위한 유망한 표적이 됩니다. 과제는 이 경로를 직접 차단하는 것이 역사적으로 환자들에게 너무 독성이 강했기 때문에, 심각한 부작용 없이 이를 차단하는 방법을 찾는 것이었습니다.

인도의 암 치료, 연구 및 교육 센터(Advanced Centre for Treatment, Research and Education in Cancer)의 연구팀은 이 문제를 해결하기 위한 새로운 전략을 탐구했습니다. 그들은 원래 다른 유형의 유방암을 위해 설계된 기존 약물을 삼중 음성 사례에서 이 위험한 신호 전달 사슬을 차단하는 데 재활용할 수 있는지 조사했습니다. 문제의 약물은 NERATINIB(네라티닙)으로, 이미 HER2 양성 유방암을 치료하기 위해 HER2 단백질을 차단하는 용도로 승인된 약물입니다. 연구진은 네라티닙이 EGFR 스위치를 차단할 수 있을 뿐만 아니라, 놀랍게도 STAT3 조절자 자체도 차단하여 암의 연료 공급을 여러 지점에서 효과적으로 끊어낼 수 있을 것이라고 가설을 세웠습니다.

이 아이디어를 테스트하기 위해 연구팀은 먼저 약물의 분자 구조와 그것이 표적으로 할 수 있는 단백질들을 살펴보는 것부터 시작했습니다. 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여, 그들은 네라티닙이 EGFR과 STAT3의 형태에 어떻게 들어맞는지 모델링했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 이 약물이 EGFR에 단단히 결합하는 것으로 알려져 있었지만, 시뮬레이션 결과는 네라티닙이 STAT3 단백질의 특정 포켓(pocket)에 훨씬 더 딱 맞게 들어간다는 것을 보여주었습니다. 이 포켓은 STAT3 분자들이 서로 짝을 이루어 결합하는 데 중요한 곳으로, 이는 그들이 활성화되어 세포핵으로 이동하는 데 필요한 단계입니다. 컴퓨터 모델은 네라티닙이 물리적으로 STAT3가 짝을 이루는 것을 방지하여, 해를 끼치기 전에 효과적으로 중화할 수 있음을 시사했습니다.

연구진은 이후 예측이 살아있는 세포에서도 유효한지 확인하기 위해 실험실로 이동했습니다. 그들은 높은 수준의 EGFR 및 STAT3 활성을 가진 삼중 음성 유방암 세포를 가지고 작업했습니다. 먼저, 그들은 이 세포들이 성장하고 분열하는 데 STAT3 단백질에 크게 의존한다는 것을 확인했습니다. STAT3 단백질을 직접 차단했을 때 세포들이 증식을 멈췄으며, 이는 이 경로가 그들의 생존에 필수적임을 입증했습니다. 다음으로, 연구진은 세포를 네라티닙으로 처리했습니다. 약물은 시뮬레이션이 예측한 대로 정확하게 작동했습니다. 그것은 성공적으로 EGFR 스위치가 켜지는 것을 막았고, 결과적으로 하위 단계의 STAT3 활성화를 방지했습니다. 더 중요한 것은, 약물이 세포가 성장을 자극받는 상황에서도 STAT3 분자들이 짝을 이루는 것을 막았다는 점입니다. 이러한 이중 작용은 암세포가 동시에 두 방향에서 공격받고 있음을 의미했습니다.

이러한 이중 차단의 효과는 심대했습니다. 실험실 접시 안에서 처리된 세포들은 성장을 멈추고, 새로운 군집을 형성하는 능력을 상실했으며, 죽기 시작했습니다. 또한 약물은 세포가 주변 조직으로 이동하고 침습하는 능력을 멈추게 했는데, 이는 암이 신체의 다른 부위로 퍼지는 첫 단계입니다. 연구진은 처리된 세포들이 손상된 세포가 제거되는 자연스러운 과정인 프로그램된 세포 사멸(apoptosis)의 징후를 보이는 것을 관목했습니다. 더욱이, 약물은 종양이 새로운 혈관을 구축하는 데 사용하는 단백질인 VEGF의 생성을 감소시켰습니다. 이 공급선을 차단함으로써, 약물은 종양이 확장하는 데 필요한 자원을 효과적으로 굶겨 죽였습니다.

이 결과가 살아있는 유기체에서도 번역될 수 있는지 확인하기 위해, 연구진은 인간의 삼중 음성 유방 종양을 유방 조직에 이식한 쥐를 대상으로 약물을 테스트했습니다. 이 설정은 인간의 몸에서 암이 어떻게 성장하고 퍼지는지를 모방합니다. 쥐들에게 한 달 이상 매일 네라티닙을 투여했습니다. 결과는 명확했습니다. 처리된 쥐의 종양은 처리되지 않은 그룹보다 훨씬 느리게 성장했습니다. 연구진이 연구 종료 시점에 쥐들을 조사했을 때, 처리된 동물들은 폐, 간 및 기타 장기에서 암세포가 현저히 적다는 것을 발견했습니다. 약물은 또한 종양 속으로 자라 들어가는 혈관의 수를 줄였는데, 이는 약물이 종양이 스스로를 먹여 살리는 능력을 방해하고 있음을 확인시켜 주었습니다. 치료 과정 내내 쥐들은 정상 체중을 유지했는데, 이는 약물이 암 치료를 제한하는 흔한 요소인 심각한 독성 없이 효과적이었음을 시사합니다.

연구는 또한 공공 의료 데이터베이스에 저장된 수천 명의 유방암 환자 데이터를 분석하여 더 넓은 관점을 살펴보았습니다. 그들은 EGFR 발현 수준이 높은 삼중 음성 유방암 환자들이 낮은 수준의 환자들에 비해 생존율이 더 낮은 경향이 있다는 것을 발견했습니다. 이는 연구진이 목표로 했던 특정 환자군, 즉 EGFR 수치가 높고 STAT3 경로가 활성화된 환자들이 실제로 더 공격적인 질병을 겪을 가능성이 높다는 것을 확인해주었습니다. 분석 결과, 이 환자들에게서 EGFR과 STAT3 경로가 빈번하게 함께 켜져 있다는 것이 나타났으며, 이는 두 경로를 모두 차단할 수 있는 약물이 이 특정 하위 집단에 매우 유익할 것이라는 아이디어를 뒷받받했습니다.

이 연구는 이미 시장에 출시된 약물인 네라티닙이 특정 그룹의 삼중 음성 유방암 환자들에게 강력한 새로운 도구가 될 수 있음을 시사합니다. EGFR 스위치와 STAT3 조절자를 모두 차단함으로써, 이 약물은 암의 성장, 전이 및 자체 혈액 공급 구축 능력을 무너뜨리는 것으로 보입니다. 이 연구 결과는 현재 매우 적은 표적 치료 옵션을 가진 유형의 암에 대한 잠재적인 해결책을 제공한다는 점에서 특히 고무적입니다. 비록 이 연구가 세포와 쥐를 대상으로 수행되었지만, 결과는 추가 테스트를 위한 강력한 토대를 제공합니다. 향한 임상 시험에서 이 결과들이 확인된다면, 의사들은 이미 사용법을 알고 있는 약물을 재활용함으로써 가장 공격적인 형태의 유방암을 치료하는 새로운 방법을 곧 갖게 될 것입니다.