Expanding the Scope of HER2-targeted Medicine Neratinib to Combat Triple- Negative Breast Cancer by Inhibiting the EGFR-ERK-STAT3 Signaling Axis

स्तन कैंसर कोई एक अकेली बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक अपने स्वयं के जैविक संकेतों द्वारा संचालित होती है। स्तन कैंसर के कुछ प्रकार एस्ट्रोजन जैसे हार्मोन से प्रेरित होते हैं, जबकि अन्य HER2 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन द्वारा संचालित होते हैं। डॉक्टरों ने इन संकेतों को रोकने के लिए शक्तिशाली दवाएं विकसित की हैं, जिससे एक समय में घातक मानी जाने वाली बीमारियों को प्रबंधनीय स्थितियों में बदल दिया गया है। हालांकि, एक विशेष रूप से आक्रामक रूप है जिसे 'ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर' के रूप में जाना जाता है। जैसा कि नाम से पता चलता है, इस प्रकार में उन तीन रिसेप्टर्स की कमी होती है जिन्हें अधिकांश सामान्य उपचार लक्षित करते हैं: एस्ट्रोजन, प्रोजेस्टेरोन और HER2। इन विशिष्ट हैंडलों के बिना, डॉक्टरों के पास विकल्प कम होते हैं, और वे अक्सर सामान्य कीमोथेरेपी पर निर्भर रहते हैं जो सभी तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं पर हमला करती है। यह कई रोगियों के लिए एक कठिन निदान छोड़ देता है, क्योंकि कैंसर तेजी से फैल सकता है और पूरी ताकत के साथ वापस आ सकता है।

शरीर के भीतर, कैंसर कोशिकाएं अक्सर जीवित रहने और बढ़ने के लिए आंतरिक संचार नेटवर्क पर निर्भर करती हैं। ऐसा ही एक नेटवर्क EGFR नामक एक प्रोटीन से जुड़ा है, जो कोशिका की सतह पर एक स्विच की तरह कार्य करता है, जो कोशिका को विभाजित होने का निर्देश देता है। जब यह स्विच "ऑन" स्थिति में फंस जाता है, तो यह कोशिका के भीतर एक श्रृंखला अभिक्रिया (चेन रिएक्शन) शुरू कर सकता है, जिससे STAT3 नामक एक मास्टर रेगुलेटर प्रोटीन सक्रिय हो जाता है। यह रेगुलेटर फिर कोशिका के कमांड सेंटर (कमांड केंद्र) तक जाता है ताकि उन जीन को सक्रिय किया जा सके जो ट्यूमर को बढ़ने, अन्य अंगों में फैलने और खुद को खिलाने के लिए नई रक्त वाहिकाएं बनाने में मदद करते हैं। ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर में, यह विशिष्ट मार्ग अक्सर अत्यधिक सक्रिय होता है, जो इसे नए उपचारों के लिए एक आशाजनक लक्ष्य बनाता है। चुनौती इसे बिना गंभीर दुष्प्रभावों के बंद करने का तरीका खोजने में रही है, क्योंकि मास्टर रेगुलेटर को सीधे ब्लॉक करना ऐतिहासिक रूप से रोगियों के लिए बहुत विषाक्त रहा है।

भारत के 'एडवांस सेंटर फॉर ट्रीटमेंट, रिसर्च एंड एजुकेशन इन कैंसर' के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस समस्या से निपटने के लिए एक नई रणनीति की खोज की है। उन्होंने जांच की कि क्या एक मौजूदा दवा, जिसे मूल रूप से स्तन कैंसर के एक अलग प्रकार के लिए डिज़ाइन किया गया था, क्या उसे ट्रिपल-नेगेटिव मामलों में इस खतरनाक सिग्नलिंग चेन को रोकने के लिए पुन: उपयोग (repurpose) किया जा सकता है। विचाराधीन दवा 'नेराटिनिब' (neratinib) है, जो पहले से ही HER2 प्रोटीन को ब्लॉक करके HER2-पॉजिटिव स्तन कैंसर के इलाज के लिए स्वीकृत है। शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की कि नेराटिनिब संभवतः EGFR स्विच को भी रोक सकता है और, आश्चर्यजनक रूप से, स्वयं STAT3 रेगुलेटर को भी बाधित कर सकता है, जिससे प्रभावी रूप से कई बिंदुओं पर कैंसर की ईंधन आपूर्ति कट जाएगी।

इस विचार का परीक्षण करने के लिए, टीम ने सबसे पहले दवा की आणविक संरचना और उन प्रोटीनों की जांच की जिन्हें वह लक्षित कर सकती है। कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करते हुए, उन्होंने मॉडल बनाया कि नेराटिनिब EGFR और STAT3 दोनों के आकार में कैसे फिट बैठता है। परिणाम चौंकाने वाले थे। जबकि दवा को EGFR से मजबूती से जुड़ने के लिए जाना जाता था, सिमुलेशन ने दिखाया कि यह STAT3 प्रोटीन के एक विशिष्ट पॉकेट (जेब) में और भी अधिक सटीक रूप से फिट बैठता है। यह पॉकेट महत्वपूर्ण है क्योंकि यहीं पर STAT3 अणु आपस में जुड़कर जोड़े बनाते हैं, जो सक्रिय होने और कोशिका के केंद्रक (न्यूक्लियस) तक जाने के लिए एक आवश्यक कदम है। कंप्यूटर मॉडल ने सुझाव दिया कि नेराटिनिब भौतिक रूप से STAT3 को आपस में जुड़ने से रोक सकता है, जिससे नुकसान पहुँचाने से पहले ही इसे निष्प्रभावी किया जा सकता है।

शोधकर्ता फिर कंप्यूटर से प्रयोगशाला में आए ताकि यह देखा जा सके कि क्या ये भविष्यवाणियां जीवित कोशिकाओं में सच साबित होती हैं। उन्होंने ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर कोशिकाओं के साथ काम किया जिनमें EGFR और STAT3 गतिविधि का उच्च स्तर था। सबसे पहले, उन्होंने पुष्टि की कि ये कोशिकाएं बढ़ने और विभाजित होने के लिए STAT3 प्रोटीन पर बहुत अधिक निर्भर करती हैं। जब उन्होंने सीधे STAT3 प्रोटीन को ब्लॉक किया, तो कोशिकाओं ने गुणा करना बंद कर दिया, जिससे सिद्ध हुआ कि यह मार्ग उनके अस्तित्व के लिए आवश्यक है। इसके बाद, उन्होंने कोशिकाओं को नेराटिनिब से उपचारित किया। दवा ने ठीक वैसा ही काम किया जैसा सिमुलेशन ने भविष्यवाणी की थी। इसने सफलतापूर्वक EGFR स्विच को चालू होने से रोक दिया, जिसने बदले में STAT3 की डाउनस्ट्रीम सक्रियता को रोक दिया। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि दवा ने STAT3 अणुओं को आपस में जुड़ने से भी रोक दिया, भले ही कोशिकाओं को बढ़ने के लिए उत्तेजित किया गया हो। इस दोहरी कार्रवाई का अर्थ था कि कैंसर कोशिकाओं पर एक साथ दो दिशाओं से हमला किया जा रहा था।

इस दोहरे अवरोध (ब्लॉकेड) के प्रभाव गहरे थे। लैब डिशों में, उपचारित कोशिकाओं ने बढ़ना बंद कर दिया, नई कॉलोनियां बनाने की अपनी क्षमता खो दी और मरने लगीं। दवा ने कोशिकाओं के हिलने-डुलने और आसपास के ऊतकों में घुसपैठ करने की क्षमता को भी रोक दिया, जो शरीर के अन्य हिस्सों में कैंसर फैलने के शुरुआती चरण हैं। शोधकर्ताओं ने देखा कि उपचारित कोशिकाओं में प्रोग्राम्ड सेल डेथ (कोशिका मृत्यु) के लक्षण दिखे, जो एक प्राकृतिक प्रक्रिया है जहाँ क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को समाप्त कर दिया जाता है। इसके अलावा, दवा ने VEGF नामक प्रोटीन के उत्पादन को कम कर दिया, जिसका उपयोग ट्यूमर नई रक्त वाहिकाएं बनाने के लिए करते हैं। इस आपूर्ति श्रृंखला को काटकर, दवा ने प्रभावी रूप से ट्यूमर को विस्तार करने के लिए आवश्यक संसाधनों से वंचित कर दिया।

यह देखने के लिए कि क्या ये परिणाम जीवित जीव में अनुवादित होंगे, शोधकर्ताओं ने चूहों में परीक्षण किया जिनके स्तन ऊतकों में मानव ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट ट्यूमर प्रत्यारोपित किए गए थे। यह सेटअप इस बात की नकल करता है कि मानव शरीर में कैंसर कैसे बढ़ता और फैलता है। चूहों को एक महीने से अधिक समय तक प्रतिदिन नेराटिनिब दिया गया। परिणाम स्पष्ट थे: उपचारित चूहों में ट्यूमर, अनुपचारित समूह की तुलना में बहुत धीमी गति से बढ़ा। जब शोधकर्ताओं ने अध्ययन के अंत में चूहों की जांच की, तो उन्होंने पाया कि उपचारित जानवरों के फेफड़ों, लीवर और अन्य अंगों में कैंसर कोशिकाओं की संख्या काफी कम थी। दवा ने ट्यूमर में बढ़ने वाली रक्त वाहिकाओं की संख्या को भी कम कर दिया, जिससे पुष्टि हुई कि यह ट्यूमर को खुद को खिलाने की क्षमता को बाधित कर रही है। पूरे उपचार के दौरान, चूहों ने अपना सामान्य वजन बनाए रखा, जिससे पता चलता है कि दवा प्रभावी थी और इसने उस गंभीर विषाक्तता को नहीं फैलाया जो अक्सर कैंसर उपचारों को सीमित करती है।

अध्ययन ने सार्वजनिक चिकित्सा डेटाबेस में संग्रहीत हजारों स्तन कैंसर रोगियों के डेटा का विश्लेषण करके व्यापक तस्वीर भी देखी। उन्होंने पाया कि ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर वाले रोगी जिनमें EGFR अभिव्यक्ति (expression) का उच्च स्तर था, उनमें कम स्तर वाले रोगियों की तुलना में जीवित रहने की दर कम थी। इसने उस विशिष्ट समूह की पुष्टि की जिसे शोधकर्ता लक्षित कर रहे थे—वे रोगी जिनमें उच्च EGFR और सक्रिय STAT3 मार्ग थे—जो वास्तव में आक्रामक बीमारी से पीड़ित होने की सबसे अधिक संभावना रखते थे। विश्लेषण ने दिखाया कि इन रोगियों में EGFR और STAT3 मार्ग अक्सर एक साथ चालू होते हैं, जो इस विचार को पुष्ट करता कि इन दोनों को ब्लॉक करने में सक्षम दवा इस विशिष्ट उपसमूह के लिए अत्यधिक लाभकारी होगी।

यह शोध सुझाव देता है कि नेराटिनिब, जो पहले से ही बाजार में उपलब्ध एक दवा है, ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के रोगियों के एक विशिष्ट समूह के लिए एक शक्तिशाली नया उपकरण हो सकती है। EGFR स्विच और STAT3 रेगुलेटर दोनों को रोककर, दवा कैंसर की बढ़ने, फैलने और अपनी रक्त आपूर्ति बनाने की क्षमता को बाधित करती प्रतीत होती है। ये निष्कर्ष विशेष रूप से उत्साहजनक हैं क्योंकि वे एक ऐसे प्रकार के कैंसर के लिए संभावित समाधान प्रदान करते जिसके पास वर्तमान में बहुत कम लक्षित उपचार विकल्प हैं। हालांकि यह अध्ययन कोशिकाओं और चूहों पर किया गया था, लेकिन परिणाम आगे के परीक्षण के लिए एक मजबूत आधार प्रदान करते हैं। यदि भविष्य के नैदानिक परीक्षण (क्लीनिकल ट्रायल) इन निष्कर्षों की पुष्टि करते हैं, तो डॉक्टर जल्द ही एक ऐसी दवा को पुन: उपयोग करके स्तन कैंसर के सबसे आक्रामक रूपों का इलाज करने का एक नया तरीका पा सकते हैं जिसे वे पहले से जानते हैं।