Metformin promotes the expansion of CD8+ central memory T cells by offsetting Pentose phosphate pathway

يعتمد الجهاز المناعي على فرقة متخصصة من الخلايا تسمى الخلايا التائية (T cells) لتذكر الإصابات السابقة ومكافحة التهديدات الجديدة. ومن بين هذه الخلايا، تعمل مجموعة تُعرف باسم "الخلايا التائية الذاكرة المركزية" كاحتياطي طويل الأمد، وهي قادرة على التكاثر بسرعة عند مواجهة عدو مألوف مرة أخرى. هذه الخلايا حيوية للحماية المستدامة، لكن أعدادها وفعاليتها تميل إلى الانخفاض مع تقدم الإنسان في العمر، مما يترك الجسم أكثر عرضة للخطر. لطالما عرف العلماء أن هذه الخلايا تحتاج إلى طاقة للبقاء والعمل، وأن الطريقة التي تولد بها هذه الطاقة تتغير مع التقدم في السن. وبينما أظهر دواء شائع لعلاج السكري يُدعى "ميتفورمين" (metformin) نتائج واعدة في دراسات أجريت على الحيوانات لمساعدة الجهاز المناعي، ظل من غير الواضح ما إذا كان بإمكانه حقاً المساعدة في استعادة هذه الخلايا الذاكرية الحيوية لدى البشر في منتصف العمر، أو كيف قد يغير الطريقة التي تحرق بها تلك الخلايا الوقود.

وضع باحثون في جامعة "سون يات سين" نصب أعينهم الإجابة على هذا السؤال من خلال دراسة عينات دم من 138 شخصاً بالغاً يتمتعون بصحة جيدة تتراوح أعمارهم بين 45 و65 عاماً. قاموا بأخذ هذه العينات ومعالجتها في طبق مختبري بجرعة محددة من الميتفورمين لمدة 24 ساعة، ومقارنة النتائج بالعينات غير المعالجة. ووجد الفريق أن الدواء تسبب في تحول كبير في المشهد المناعي. وتحديداً، زاد عدد الخلايا التائية الذاكرة المركزية بأكثر من الضعف في العينات المعالجة. لم يحدث هذا التوسع بمحض الصدفة؛ بل بدا أن الدواء يعيد برمجة أنظمة الطاقة الداخلية لهذه الخلايا لدعم هذا النمو.

لفهم كيفية حدوث ذلك، نظر العلماء داخل الخلايا لمعرفة كيفية إنتاجها للطاقة. واكتشفوا أن الميتفورمين شجع هذه الخلايا الذاكرية على تغيير مصدر وقودها الأساسي. فبدلاً من الاعتماد بشكل كبير على تكسير السكر، وهو استراتيجية شائعة للخلايا التي تنقسم بسرعة، بدأت الخلايا المعالجة في حرق الدهون بكفاءة أكبر. لاحظ الباحثون ارتفاعاً في الآلات المسؤولة عن عملية حرق الدهون هذه، جنباً إلى جنب مع زيادة في عدد "الميتوكوندريا"، وهي محطات الطاقة الصغيرة داخل الخلية. وفي الوقت نفسه، أظهرت الخلايا تعزيزاً في قدرتها على توليد الطاقة من خلال عملية تسمى "الفسفرة التأكسدية"، وهي طريقة أكثر كفاءة لإنتاج الطاقة من تكسير السكر.

أدى هذا التحول في استخدام الوقود إلى إطلاق سلسلة من التفاعلات داخل الخلية. فقد أدى النشاط المتزايد في الميتوكوندريا إلى إنتاج كمية صغيرة ومسيطر عليها من الأكسجين التفاعلي، والذي عمل كإشارة بدلاً من كونه سمّاً ضاراً. واستجابة لذلك، قامت الخلايا بتنشيط مسار محدد يُعرف باسم "مسار فوسفات البنتوز". يساعد هذا المسار الخلية على إدارة توازنها الداخلي وبناء المواد اللازمة للنمو. وأظهرت الدراسة أن الدواء زاد من نشاط إنزيم يحرك هذا المسار، بينما قلل في الوقت ذاته من نشاط الإنزيمات التي تدفع الخلية نحو تكسير السكر. جوهرياً، وجه الدواء الخلية لاستخدام مواردها بطريقة تفضل البقاء والنمو على المدى الطويل بدلاً من العمل السريع قصير الأمد.

كما لاحظ الباحثون أن هذا التأثير كان خاصاً بأنواع معينة من الخلايا. فبينما توسعت الخلايا التائية الذاكرة المركزية وتغيرت عملية التمثيل الغذائي لديها، لم تستجب أنواع أخرى من الخلايا التائية بنفس الطريقة. فعلى سبيل المثال، لم يؤدِ الدواء إلى زيادة أعداد خلايا الذاكرة "المؤثرة" (effector memory cells)، وهي المصممة للهجمات الفورية قصيرة الأمد. وهذا يشير إلى أن الميتفورمين لا يعزز جميع الخلايا المناعية بشكل عشوائي، بل يدعم بشكل انتقائي المجموعة الفرعية المحددة المسؤولة عن المناعة طويلة الأمد. وأكدت الدراسة أن إعادة البرمجة الأيضية هذه حدثت في الخلايا البشرية من المتبرعين في منتصف العمر، مما يشير إلى أن الجهاز المناعي يحتفظ بالقدرة على تكييف استخدام الطاقة حتى مع تقدم الناس في السن.

من خلال رسم خرائط لهذه التغييرات، تكشف الدراسة عن رابط واضح بين الدواء، والطريقة التي تحرق بها الخلايا الدهون، ونمو الخلايا المناعية طويلة الأمد. وتشير النتائج إلى أن الميتفورمين يساعد هذه الخلايا على الحفاظ على توازن طاقتها واستقرار الأكسدة والاختزال، مما يسمح لها بالاستمرار والتضاعف. وبينما أُجري هذا البحث في بيئة مختبرية ولا يثبت بعد أن تناول الدواء سيمنع المرض لدى البشر، إلا أنه يقدم نظرة مفصلة على الآلية البيولوجية الكامنة وراء هذا التأثير. ويسلط العمل الضوء على أن الجهاز المناعي للبالغين في منتصف العمر يظل مرناً ومستجيباً للإشارات الأيضية، مما يوفر مساراً محتملاً لدعم الصحة المناعية مع تقدمنا في العمر.