Metformin promotes the expansion of CD8+ central memory T cells by offsetting Pentose phosphate pathway

Il sistema immunitario si affida a una squadra specializzata di cellule chiamate cellule T per ricordare le infezioni passate e combattere nuove minacce. Tra queste, un gruppo noto come cellule T della memoria centrale agisce come una riserva a lungo termine, capace di moltiplicarsi rapidamente quando il corpo incontra nuovamente un nemico familiare. Queste cellule sono cruciali per una protezione duratura, ma il loro numero e la loro efficacia tendono a diminuire con l'invecchiamento, lasciando il corpo più vulnerabile. Gli scienziati sanno da tempo che queste cellule hanno bisogno di energia per sopravvivere e funzionare, e che il modo in cui generano questa energia cambia con l'età. Sebbene un comune farmaco per il diabete, la metformina, abbia mostrato risultati promettenti nel supportare il sistema immunitario in studi sugli animali, non era chiaro se potesse effettivamente aiutare a ripristinare queste vitali cellule della memoria negli esseri umani di mezza età, o come potesse cambiare il modo in cui tali cellule bruciano il combustibile.

I ricercatori dell'Università Sun Yat-sen si sono posti l'obiettivo di rispondere a questa domanda studiando campioni di sangue di 138 adulti sani di età compresa tra i 45 e i 65 anni. Hanno prelevato questi campioni e li hanno trattati in una capsula di laboratorio con una dose specifica di metformina per 24 ore, confrontando i risultati con i campioni non trattati. Il team ha scoperto che il farmaco ha causato un cambiamento significativo nel panorama immunitario. Nello specifico, il numero di cellule T della memoria centrale è più che raddoppiato nei campioni trattati. Questa espansione non è avvenuta per caso; il farmaco sembra aver riprogrammato i sistemi energetici interni delle cellule per sostenere questa crescita.

Per capire come ciò sia accaduto, gli scienziati hanno guardato all'interno delle cellule per vedere come producessero energia. Hanno scoperto che la metformina incoraggiava queste cellule della memoria a cambiare la loro fonte primaria di combustibile. Invece di fare affidamento pesantemente sulla scomposizione degli zuccheri, una strategia comune per le cellule che si dividono rapidamente, le cellule trattate hanno iniziato a bruciare grassi in modo più efficiente. I ricercatori hanno osservato un aumento del macchinario responsabile di questo processo di combustione dei grassi, insieme a un aumento del numero di mitocondri, le minuscole centrali elettriche all'interno della cellula. Allo stesso tempo, le cellule hanno mostrato una spinta nella loro capacità di generare energia attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa, un modo più efficiente per produrre energia rispetto alla scomposizione degli zuccheri.

Questo spostamento nell'uso del combustibile ha innescato una reazione a catena all'interno della cellula. L'aumento dell'attività nei mitocondri ha prodotto una piccola, controllata quantità di ossigeno reattivo, che ha agito come un segnale piuttosto che come una tossina nociva. In risposta, le cellule hanno attivato una specifica via nota come via dei pentoso fosfati. Questa via aiuta la cellula a gestire il proprio equilibrio interno e a costruire i materiali necessari per la crescita. Lo studio ha dimostrato che il farmaco ha aumentato l'attività di un enzima che guida questa via, riducendo contemporaneamente l'attività degli enzimi che spingono la cellula verso la scomposizione degli zuccheri. Essenzialmente, il farmaco ha guidato la cellula a utilizzare le proprie risorse in un modo che favorisse la sopravvivenza a lungo termine e l'espansione piuttosto che l'azione rapida a breve termine.

I ricercatori hanno anche notato che questo effetto era specifico per certi tipi di cellule. Mentre le cellule T della memoria centrale si espandevano e cambiavano il loro metabolismo, altri tipi di cellule T non rispondevano allo stesso modo. Ad esempio, il farmaco non ha aumentato il numero di cellule T della memoria effettrice, che sono progettate per attacchi immediati e a breve termine. Ciò suggerisce che la metformina non potenzia semplicemente tutte le cellule immunitarie in modo indiscriminato, ma supporta selettivamente il sottogruppo specifico responsabile dell'immunità a lungo termine. Lo studio ha confermato che questa riprogrammazione metabolica è avvenuta in cellule umane di donatori di mezza età, indicando che il sistema immunitario mantiene la capacità di adattare il proprio uso dell'energia anche con l'avanzare dell'età.

Mappando questi cambiamenti, lo studio rivela un chiaro legame tra il farmaco, il modo in cui le cellule bruciano i grassi e la crescita di cellule immunitarie a lunga durata. I risultati suggeriscono che la metformina aiuta queste cellule a mantenere il proprio equilibrio energetico e la stabilità redox, permettendo loro di persistere e moltiplicarsi. Sebbene la ricerca sia stata condotta in un ambiente di laboratorio e non dimostri ancora che assumere il farmaco possa prevenire le malattie nelle persone, essa fornisce un look dettagliato al meccanismo biologico dietro l'effetto. Il lavoro evidenzia che il sistema immunitario degli adulti di mezza età rimane flessibile e reattivo ai segnali metabolici, offrendo una potenziale via per sostenere la salute immunitaria durante l'invecchiamento.