Metformin promotes the expansion of CD8+ central memory T cells by offsetting Pentose phosphate pathway

免疫系统依赖于一种被称为T细胞的专门化细胞小队，用以记忆过去的感染并对抗新的威胁。在这些细胞中，被称为中央记忆T细胞的一组细胞充当着长期储备的角色，能够在身体再次遇到熟悉的敌人时迅速增殖。这些细胞对于持久的保护至关重要，但随着年龄的增长，其数量和效能往往会下降，使身体变得更加脆弱。科学家早已知道，这些细胞需要能量来生存和发挥功能，并且它们产生能量的方式会随着年龄增长而改变。虽然一种常见的糖尿病药物二甲双胍在动物实验中显示出帮助免疫系统的潜力，但目前尚不清楚它是否真的能帮助恢复中年人类的这些重要记忆细胞，或者它会如何改变这些细胞燃烧燃料的方式。

中山大学的研究人员通过研究138名45岁至65岁健康成年人的血液样本，致力于回答这一问题。他们在实验室培养皿中用特定剂量的二甲双胍处理这些样本24小时，并将结果与未经处理的样本进行对比。团队发现，该药物引起了免疫景观的显著变化。具体而言，处理后的样本中中央记忆T细胞的数量增加了两倍以上。这种扩张并非偶然发生；该药物似乎重新编程了细胞的内部能量系统，以支持这种增长。

为了理解这是如何发生的，科学家们观察了细胞内部的能量产生方式。他们发现，二甲双胍鼓励这些记忆细胞切换其主要燃料来源。这些受处理的细胞不再过度依赖分解糖分（这是快速分裂细胞的一种常见策略），而是开始更高效地燃烧脂肪。研究人员观察到，负责这种脂肪燃烧过程的机制有所增加，同时细胞内线粒体（即细胞内的微型发电厂）的数量也增加了。与此同时，细胞通过一种被称为氧化磷酸化的过程产生能量的能力也得到了提升，这是一种比分解糖分更高效的产能方式。

这种燃料利用方式的转变触发了细胞内的连锁反应。线粒体活动的增加产生了少量且受控的活性氧，这些活性氧起到了信号传递的作用，而非有害毒素。作为响应，细胞激活了一条被称为戊糖磷酸途径的特定通路。这条通路有助于细胞管理其内部平衡并构建生长所需的材料。研究表明，该药物增加了驱动这一通路的酶的活性，同时降低了促使细胞进行糖分解的酶的活性。本质上，该药物引导细胞以一种有利于长期生存和扩张而非短期、快速行动的方式来利用其资源。

研究人员还注意到，这种效应对特定类型的细胞具有特异性。虽然中央记忆T细胞发生了扩张和代谢改变，但其他类型的T细胞并未做出同样的反应。例如，该药物并未增加效应记忆细胞的数量，而这类细胞是为即时、短期攻击而设计的。这表明二甲双胍并非简单地无差别地增强所有免疫细胞，而是选择性地支持负责长期免疫的特定子集。该研究证实，这种代谢重编程发生在来自中年捐赠者的真人细胞中，表明即使随着年龄增长，免疫系统仍保留着适应其能量利用的能力。

通过绘制这些变化图谱，该研究揭示了药物、细胞燃烧脂肪的方式与长效免疫细胞增长之间的明确联系。研究结果表明，二甲双胍帮助这些细胞维持其能量平衡和氧化还原稳定性，从而使其得以持续存在并增殖。虽然这项研究是在实验室环境下进行的，尚未证明服用该药物能在人体内预防疾病，但它详细展示了这种效应背后的生物学机制。这项工作强调了中年人的免疫系统在代谢信号面前依然保持着灵活性和响应性，为随着年龄增长支持免疫健康提供了一条潜在途径。