Differential expression analysis of key cellular helicases in EBV-positive and EBV-negative prostate cancer tissues

سرطان البروستاتا هو مرض تنمو فيه الخلايا داخل غدة البروستاتا بشكل خارج عن السيطرة. وبينما يستطيع الأطباء غالباً رصد المرض، إلا أنهم لا يزالون يكافحون لفهم سبب بقاء بعض الحالات بطيئة النمو بينما تصبح حالات أخرى عدوانية وخطيرة. يكمن أحد الأدلة في الآلات المجهرية داخل خلايانا التي تحافظ على سلامة شفرتنا الوراثية. وتتضمن هذه الآلات مجموعة من البروتينات تسمى "الهيليكاز" (helicases). يمكنك التفكير في هذه البروتينات كعمال متخصصين يقومون بفك تشابك الخيوط المزدوجة للحمض النووي (DNA) حتى تتمكن الخلية من قراءة تعليماتها أو إصلاح الأضرار. وعندما يختل عمل هؤلاء العمال، يمكن أن تصبح الشفرة الوراثية مشوشة، مما يؤدي إلى السرطان. وهناك عامل آخر في سرطان البروستاتا وهو فيروس إبشتاين-بار (Epstein-Barr)، وهو فيروس شائع يصيب معظم الناس ولكنه يوجد أحياناً مختبئاً داخل أورام البروستاتا. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن هذا الفيروس قد يجعل سرطان البروستاتا أكثر سوءاً، لكنهم لم يعرفوا بالضبط كيف يغير سلوك عمال فك تشابك الحمض النووي في الخلية.

سعى فريق من الباحثين لربط هذه النقاط من خلال النظر في كيفية تأثير وجود الفيروس على نشاط بروتينات الهيليكاز هذه. بدأوا بفحص مجموعة ضخمة من البيانات الجينية من مئات حالات سرطان البروستاتا وعينات الأنسجة الطبيعية. وباستخدام أدوات حاسوبية قوية، قارنوا مستويات نشاط واحد وعشرين جيناً محدداً من جينات الهيليكاز في الأنسجة السرطانية مقابل الأنسجة السليمة. ووجدوا أن العديد من هذه الجينات كانت تتصرف بشكل مختلف في السرطان؛ فبعضها كان يعمل بجهد أكبر بكثير من المعتاد، بينما كان البعض الآخر بالكاد يعمل. وقد منحهم هذا المسح الأولي قائمة باللاعبين الرئيسيين الذين يبدو أنهم مهمون في التطور العام لسرطان البروستاتا.

ثم وجه الباحثون اهتمامهم إلى مجموعة محددة من المرضى: أولئك الذين تحتوي أورامهم على فيروس إبشتاين-بار وأولئك الذين لا تحتوي أورامهم عليه. قاموا بجمع عينات من الأنسجة من اثني عشر رجلاً مصابين بالفيروس واثني عشر آخرين غير مصابين، مع ضمان أن تكون العينات عالية الجودة وفحصها بعناية تحت المجهر للتأكد من نوع السرطان. ومن هذه العينات، استخلصوا المادة الوراثية لقياس نشاط جينات الهيليكاز نفسها. وأظهرت النتائج فرقاً واضحاً بين المجموعتين؛ ففي الأنسجة التي تحتوي على الفيروس، كانت خمسة جينات محددة من الهيليكاز أكثر نشاطاً بشكل ملحوظ مما هي عليه في الأنسجة الخالية من الفيروس. وعلى العكس من ذلك، كان جين واحد، وهو CHD4، الذي يساعد في تنظيم بنية الخلية، أقل نشاطاً بشكل ملحوظ في العينات الإيجابية للفيروس. وقد أشار هذا إلى أن الفيروس ليس مجرد عابر سبيل، بل هو يعمل بنشاط على إعادة تشكيل الآلات الداخلية للخلة.

وللتأكد من أن نتائجهم حقيقية، قارن الفريق نتائجهم المختبرية الجديدة مع البيانات الحاسوبية الضخمة التي حللوها سابقاً. ونظروا لمعرفة ما إذا كانت الجينات التي تغيرت في مجموعتهم الصغيرة الصغيرة قد أظهرت أيضاً تغييرات مماثلة في قاعدة البيانات الأوسع. وقد تطابقت مجموعتا البيانات بشكل ملحوظ؛ حيث أظهر تسعة جينات نفس نمط التغيير في كل من العينات المختبرية ومجموعة البيانات الكبيرة. وكان سبعة من هذه الجينات قد ارتفع نشاطها في كلتا الحالتين، بينما انخفض نشاط اثنين منها. وقد منح هذا الاتساق الباحثين الثقة في أن التغييرات التي رأوها لم تكن مجرد صدفة ناتجة عن مجموعة صغيرة، بل هي نمط بيولوجي حقيقي مرتبط بالفيروس.

أخيراً، تساءل الفريق عما إذا كانت هذه التغييرات في نشاط الجينات مرتبطة بمدى خطورة السرطان. فقد نظروا في "درجة غليسون" (Gleason score)، وهي مقياس قياسي يستخدمه الأطباء لتقييم مدى عدوانية سرطان البروستاتا. ووجدوا أن النشاط العالي لبعض جينات الهيليكاز كان مرتبطاً بدرجات أعلى وأكثر خطورة. والأهم من ذلك، اكتشفوا أن وجود الفيروس يغير العلاقة بين هذه الجينات وشدة السرطان. فبالنسبة لجين محدد، كانت الصلة بين نشاطه العالي ودرجة السرطان الخطيرة أقوى بكثير عند وجود الفيروس. ويشير هذا إلى أن الفيروس وآلات فك تشابك الحمض النووي في الخلية يعملان معاً لدفع السرطان نحو حالة أكثر عدوانية.

تخلص الدراسة إلى أن فيروس إبشتاين-بار يغير تعبير جينات الهيليكاز الخلوية الرئيسية في سرطان البروستاتا، وتحديداً من خلال زيادة نشاط جينات مثل DHX15 وERCC2 وRAD54B وDDX46 وRAD54L، وتقليل نشاط جين CHD4. وترتبط هذه التغييرات بعدم استقرار الشفرة الوراثية للخلية، وقد تفسر سبب ميل الأورام الإيجابية للفيروس لتكون أكثر عدوانية. ويشير البحث إلى أن التفاعل بين الفيروس وهذه البروتينات المختلة يساعد في دفع تطور المرض، مما يقدم أدلة جديدة حول كيفية تطور سرطان البروستاتا، وربما يشير نحو طرق جديدة لفهم الحالة أو علاجها.