Differential expression analysis of key cellular helicases in EBV-positive and EBV-negative prostate cancer tissues

Prostatakrebs ist eine Krankheit, bei der Zellen in der Prostata unkontrolliert wachsen. Obwohl Ärzte die Krankheit oft erkennen können, fällt es ihnen dennoch schwer zu verstehen, warum einige Fälle langsam wachsend bleiben, während andere aggressiv und gefährlich werden. Ein Hinweis liegt in den mikroskopischen Maschinen im Inneren unserer Zellen, die unseren genetischen Code schützen. Zu dieser Maschinerie gehören eine Gruppe von Proteinen namens Helikasen. Man kann sich diese Proteine als spezialisierte Arbeiter vorstellen, die die Doppelstränge der DNA entwirren, damit die Zelle ihre Anweisungen lesen oder Schäden reparieren kann. Wenn diese Arbeiter Fehlfunktionen aufweisen, kann der genetische Code durcheinandergeraten, was zu Krebs führt. Ein weiterer Faktor bei Prostatakrebs ist das Epstein-Barr-Virus, ein weit verbreitetes Virus, das die meisten Menschen infiziert, aber manchmal in Prostata-Tumoren verborgen zu finden ist. Wissenschaftler vermuten schon lange, dass dieses Virus den Prostatakrebs verschlimmern könnte, aber sie wussten nicht genau, wie es das Verhalten der DNA-entwirrenden Arbeiter der Zelle verändert.

Ein Forschungsteam setzte sich zum Ziel, diese Punkte miteinander zu verknüpfen, indem es untersuchte, wie das Vorhandensein des Virus die Aktivität dieser Helikase-Proteine beeinflusst. Sie begannen mit der Untersuchung einer riesigen Sammlung genetischer Daten aus Hunderten von Prostatakrebsfällen und Normalgewebeproben. Mithilfe leistungsstarker Computerwerkzeuge verglichen sie die Aktivitätslevel von einundzwanzig spezifischen Helikase-Genen in Krebsgewebe gegenüber gesundem Gewebe. Sie fanden heraus, dass sich mehrere dieser Gene im Krebs anders verhielten. Einige arbeiteten viel härter als üblich, während andere kaum noch arbeiteten. Dieser erste Scan lieferte ihnen eine Liste wichtiger Akteure, die scheinbar entscheidend für die allgemeine Entwicklung von Prostatakrebs sind.

Die Forscher wandten ihre Aufmerksamkeit dann auf eine spezifische Gruppe von Patienten: jene, deren Tumore das Epstein-Barr-Virus enthielten, und jene, deren Tumore es nicht enthielten. Sie sammelten Gewebeproben von zwölf Männern mit dem Virus und zwölf ohne, wobei sie sicherstellten, dass die Proben von hoher Qualität waren und sorgfältig unter einem Mikroskop auf die Art des Krebses überprüft wurden. Aus diesen Proben extrahierten sie genetisches Material, um die Aktivität derselben Helikase-Gene zu messen. Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. In den Geweben, die das Virus enthielten, waren fünf spezifische Helikase-Gene signifikant aktiver als in den virusfreien Geweben. Umgekehrt war ein Gen, CHD4, welches hilft, die Struktur der Zelle zu organisieren, in den viruspositiven Proben signifikant weniger aktiv. Dies deutzeugte darauf hin, dass das Virus nicht nur ein Passagier ist, sondern die interne Maschinerie der Zelle aktiv umgestaltet.

Um sicherzustellen, dass ihre Ergebnisse echt waren, verglichen die Forscher ihre neuen Laborergebnisse mit den großen Computerdaten, die sie zuvor analysiert hatten. Sie prüften, ob die Gene, die sich in ihrer kleinen Patientengruppe veränderten, auch ähnliche Veränderungen in der breiteren Datenbank zeigten. Die beiden Datensätze stimmten bemerkenswert gut überein. Neun Gene zeigten in beiden Fällen – den Laborsamples und dem großen Datensatz – dasselbe Muster der Veränderung. Sieben dieser Gene waren in beiden Fällen hochreguliert, während zwei herunterreguliert waren. Diese Konsistenz gab den Forschern die Gewissheit, dass die Veränderungen, die sie sahen, nicht nur ein Zufallsprodukt einer kleinen Gruppe waren, sondern ein reales biologisches Muster im Zusammenhang mit dem Virus darstellten.

Schließlich fragte das Team, ob diese Veränderungen in der Genaktivität mit der Gefährlichkeit des Krebses verknüpft waren. Sie betrachteten den Gleason-Score, ein Standardmaß, mit dem Ärzte die Aggressivität von Prostatakrebs bewerten. Sie fanden heraus, dass eine hohe Aktivität bestimmter Helikase-Gene mit höheren, gefährlicheren Werten assoziiert war. Noch wichtiger war die Entdeckung, dass das Vorhandensein des Virus die Beziehung zwischen diesen Genen und der Schwere des Krebses veränderte. Für ein spezifisches Gen war die Verbindung zwischen seiner hohen Aktivität und einem gefährlichen Krebswert wesentlich stärker, wenn das Virus vorhanden war. Dies deutet darauf hin, dass das Virus und die DNA-entwirrende Maschinerie der Zelle zusammenarbeiten, um den Krebs in einen aggressiveren Zustand zu treiben.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass das Epstein-Barr-Virus die Expression wichtiger zellulärer Helikasen bei Prostatakrebs verändert, indem es insbesondere die Aktivität von Genen wie DHX15, ERCC2, RAD54B, DDX46 und RAD54L erhöht und die Aktivität von CHD4 verringert. Diese Veränderungen stehen mit der Instabilität des genetischen Codes der Zelle in Verbindung und könnten erklären, warum viruspositive Tumore dazu neigen, aggressiver zu sein. Die Forschung legt nahe, dass die Interaktion zwischen dem Virus und diesen fehlregulierten Proteinen hilft, das Fortschreiten der Krankheit voranzutreiben, was neue Hinweise darauf gibt, wie Prostatakrebs entsteht, und potenziell auf neue Wege zur Untersuchung oder Behandlung der Erkrankung hindeutet.