Dual HER2 and TROP2 Antibody–Drug Conjugates Overcome Tumor Heterogeneity in Breast Cancer

ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من حالات مختلفة، لكل منها بصمتها الجزيئية الفريدة. لعقود من الزمن، عالج الأطباء هذه الأورام عبر استهداف بروتينات محددة على سطح الخلا السرطانية، تماماً مثل استخدام مفتاح لفتح باب معين. أحد أشهر هذه المفاتيح يستهدف بروتيناً يسمى HER2، بينما يستهدف آخر بروتيناً يُعرف باسم TROP2. عندما يجد الدواء البروتين المطابق له بنجاح، فإنه يوصل حمولة سامة مباشرة إلى داخل الخلية، مما يؤدي إلى قتلها. ومع ذلك، تواجه هذه العلاجات مشكلة مستمرة: وهي أن الأورام نادراً ما تكون متجانسة. فداخل ورم واحد، قد تعرض بعض الخلايا "ثقب المفتاح" الخاص بـ HER2، بينما تعرض خلايا أخرى TROP2، والعديد منها لا يعرض أياً منهما. هذا المشهد غير المتساوي يسمح للخلايا السرطانية بالاختباء من العلاج، مما يؤدي إلى المقاومة وعودة المرض. ويتمثل التحدي المركزي لعلم الأورام الحديث في إيجاد طريقة لتغطية هذا التضاريس بأكملها، بدلاً من مجرد تغطية رقعة صغيرة منها.

سعى الباحثون في مركز أبحاث السرطان في مارسيليا (Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille) لحل هذا اللغز من خلال اختبار استراتيجية الاستهداف المزدوج. فبدلاً من الاعتماد على مفتاح واحد، تساءلوا عما إذا كان استخدام نوعين مختلفين من "المترافقات الأجسام المضادة والأدوية" (antibody-drug conjugates) في وقت واحد يمكن أن يتغلب على قدرة الورم على الاختباء. والمُترافق الجسم مضاد-دواء هو سلاح متطور يجمع بين جسم مضاد يستهدف هدفاً معيناً ودواء كيميائي قوي. ركز الفريق على الجمع بين دواء يستهدف HER2 وآخر يستهدف TROP2. بدأوا تحقيقهم في المختبر، حيث قاموا بمعالجة ثلاثة أنواع مختلفة من خلايا سرطان الثدي بهذه الأدوية، سواء بمفردها أو بالاشتراك. كانت النتائج مذهلة؛ فعند استخدام الدوائين معاً، حققا نتائج أفضل بكثير من مجموع أجزائهما الفردية. وحتى عند التركيزات الآمنة والقابلة للتحقيق في المرضى البشر، قتل المزيج عدداً أكبر بكثير من الخلايا السرطانية مما استطاع أي من الدوائين بمفرده. وقد أشار هذا التآزر إلى أن الدوائين لم يكونا يقاتلان جنباً إلى جنب فحسب، بل كانا يساعدان بعضهما البعض بنشاط لتحقيق النجاح.

ولفهم سبب نجاح هذا المزيج بهذا الشكل الجيد، تعمق العلماء في بيولوجيا الأورام البشرية الحقيقية. فقد حللوا بيانات التعبير الجيني لأكثر من 13,000 عينة من سرطان الثدي الأولي. وعلى مستوى الورم ككل، وجدوا أن الهدفين متكاملان. فبينما يعبر حوالي 34 بالمائة من الأورام عن TROP2 و22 بالمائة عن HER2، فإن ما يقرب من نصف الأورام يعبر عن واحد على الأقل من الاثنين. والأهم من ذلك، أن العديد من الأورام التي تفتقر إلى أحد الهدفين تمتلك الآخر. وهذا يعني أن استراتيجية علاجية تستخدم كلا الدوائين يمكنها نظرياً الوصول إلى 47 بالمائة من الأورام، وهي زيادة كبيرة عن استخدام دواء واحد فقط. ومع ذلك، لم يكن النظر إلى الورم ككتلة واحدة كافياً لتفسير الصورة الكاملة. فالأورام هي أنظمة بيئية معقدة حيث تعيش أنواع مختلفة من الخلايا جنباً إلى جنب.

ولرؤية هذا التعقيد، فحص الباحثون أكثر من 200,000 خلية سرطانية فردية من 112 مريضاً. واكتشفوا أنه داخل ورم واحد، يوجد مزيج فوضوي من أنواع الخلايا. فبعض الخلايا تحمل HER2 فقط، وأخرى تحمل TROP2 فقط، وبعضها يحمل كليهما، والعديد منها لا يحمل أياً منهما. هذا التنوع الداخلي هو ما يسمح للسرطان بالبقاء على قيد الحياة رغم العلاجات ذات الهدف الواحد؛ فإذا قتل الدواء خلايا HER2 فقط، فإن خلايا TROP2 ستظل موجودة لتنمو الورم من جديد. كشفت الدراسة أنه باستخدام كلا الدوائين في آن واحد، يمكن للأطباء نظرياً استهداف جزء أكبر بكثير من الخلايا داخل ورم المريض الواحد. في المتوسط، أدى هذا النهج المزدوج إلى زيادة عدد الخلايا القابلة للاستهداف بنسبة 13 بالمائة لكل مريض، مع وجود بعض المرضى الذين شهدوا مكاسب أكبر بكثير. تشير هذه النتيجة إلى أن العلاج المشترك لا يكتفي بتوسيع الشبكة فحسب، بل يزيد أيضاً من شدة الهجوم على الخلايا التي تحمل كلا الهدفين بالصدفة، مما قد يؤدي إلى إيصال جرعة أثقل من الحمولة السامة.

ولم يتوقف الباحثون عند البيانات الجينية؛ بل نظروا أيضاً في الترتيب الفيزيائي لهذه الخلايا في عينات الأنسجة من ثمانية مرضى. وباستخدام تقنيات تصوير متقدمة، رسموا خريطة لموقع كل خلية ولاحظوا كيفية تنظيم الأنواع المختلفة. ووجدوا أن الخلايا لم تكن مبعثرة بشكل عشوائي. فأحياناً، تشكل الخلايا ذات الهدف نفسه تجمعات أو "بيئات" (niches) متميزة، وفي أحيان أخرى، تكون الخلايا ذات الأهداف المختلفة مختلطة مثل الفسيفساء. هذا التنظيم المكاني مهم لأن تأثيره يمتد إلى كيفية تفاعل الأدوية مع الورم. فإذا كانت الخلايا مختلطة، فقد يتمكن دواء يستهدف نوعاً واحداً من قتل جاره من خلال "تأثير المجاورة" (bystander effect)، حيث تتسرب الحمولة السامة وتقتل الخلايا المجاورة التي تفتقر إلى الهدف. وأكدت الدراسة أن التخطيط الفيزيائي للورم يختلف اختلافاً كبيراً من مريض لآخر، مما يضيف طبقة أخرى من التعقيد لكيفية تصميم هذه العلاجات.

وعلى الرغم من هذه النتائج الواعدة، يلاحظ المؤلفون بحذر أن هذه دراسة ما قبل سريرية. فقد تم إثبات التآزر في المزارع الخلوية، واستُمدت أنماط التعبير من بيانات موجودة وعينات نسيجية محدودة. ولا تثبت الدراسة بعد أن هذا النهج سيشفي المرضى أو أنه آمن لاستخدام هذه الأدوية القوية معاً في البشر. إن الجمع بين علاجين قويين يحمل خطر زيادة الآثار الجانبية، ولا تزال الطريقة المثلى لإعطائهما غير معروفة. ومع ذلك، فإن الأدلة البيولوجية قوية بما يكفي لتبرير المضي قدماً. وبناءً على هذه النتائج، أطلق الباحثون بالفعل تجربة سريرية لاختبار جدول زمني متبادل لهذين الدوائين في المرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم. والهدف هو معرفة ما إذا كان بإمكان هذه الاستراتيجية منع السرطان من تطوير مقاومة وتحسين معدلات البقاء على قيد الحياة. يسلط هذا العمل الضوء على تحول في التفكير: فبدلاً من محاولة إيجاد هدف مثالي واحد لكل مريض، قد يكمن مستقبل علاج السرطان في فهم المشهد المتنوع وغير المتجانس لكل ورم واستخدام مجموعة من الأدوات لتغطية الأرض بأكملها.