Dual HER2 and TROP2 Antibody–Drug Conjugates Overcome Tumor Heterogeneity in Breast Cancer

स्तन कैंसर कोई एक एकल बीमारी नहीं है, बल्कि कई अलग-अलग स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक की अपनी अनूठी आणविक पहचान (molecular fingerprint) होती है। दशकों से, डॉक्टर इन ट्यूमरों का इलाज कैंसर कोशिकाओं की सतह पर विशिष्ट प्रोटीन को लक्षित करके करते आए हैं, जो बिल्कुल वैसा ही है जैसे किसी विशिष्ट दरवाजे को खोलने के लिए एक विशेष चाबी का उपयोग करना। सबसे प्रसिद्ध चाबियों में से एक HER2 नामक प्रोटीन को लक्षित करती है, जबकि दूसरी TROP2 नामक प्रोटीन को लक्षित करती है। जब कोई दवा सफलतापूर्वक अपने मिलान वाले प्रोटीन को ढूंढ लेती है, तो वह सीधे कोशिका के भीतर एक घातक विषैला पदार्थ (toxic payload) पहुँचाती है, जिससे वह मर जाती है। हालाँकि, इन उपचारों को एक निरंतर समस्या का सामना करना पड़ता है: ट्यूमर शायद ही कभी एकसमान होते हैं। एक ही ट्यूमर के भीतर, कुछ कोशिकाएं HER2 की 'चाबी के छेद' (keyhole) को प्रदर्शित कर सकती हैं, अन्य TROP2 को दिखा सकती हैं, और कई दोनों में से कुछ भी नहीं दिखा सकतीं। यह असमान परिदृश्य कैंसर कोशिकाओं को उपचार से छिपने का अवसर देता है, जिससे प्रतिरोध (resistance) और बीमारी की वापसी होती है। आधुनिक ऑन्कोलॉजी (oncology) के लिए केंद्रीय चुनौती इस पूरे, बदलते परिदृश्य को कवर करने का तरीका खोजना है, न कि केवल इसके एक छोटे से हिस्से को।

मार्सिले के सेंटर डी रिसर्च एन कैंसरोलॉजी (Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille) के शोधकर्ताओं ने दो अलग-अलग एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स (antibody-drug conjugates) का एक साथ उपयोग करने की रणनीति का परीक्षण करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। एक एकल लक्ष्य पर निर्भर रहने के बजाय, उन्होंने पूछा कि क्या एक ही समय में दो अलग-अलग एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स का उपयोग करने से ट्यूमर की छिपने की क्षमता को दूर किया जा सकता है। एक एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट एक परिष्कृत हथियार है जो एक लक्ष्य बनाने वाली एंटीबॉडी को एक शक्तिशाली कीमोथेरेपी दवा के साथ जोड़ता है। टीम ने HER2 को लक्षित करने वाली एक दवा को TROP2 को लक्षित करने वाली दूसरी दवा के साथ संयोजित करने पर ध्यान केंद्रित किया। उन्होंने अपनी जांच प्रयोगशाला में शुरू की, जिसमें तीन अलग-अलग प्रकार की स्तन कैंसर कोशिकाओं को इन दवाओं के साथ, अकेले और संयोजन में उपचारित किया गया। परिणाम चौंकाने वाले थे। जब दोनों दवाओं का एक साथ उपयोग किया गया, तो वे उनके व्यक्तिगत हिस्सों के योग से कहीं बेहतर काम कर रहे थे। यहाँ तक कि उन सांद्रता (concentrations) पर भी जो मानव रोगियों के लिए सुरक्षित और प्राप्त करने योग्य हैं, इस संयोजन ने अकेले किसी भी दवा की तुलना में काफी अधिक कैंसर कोशिकाओं को मारा। यह तालमेल (synergy) यह दर्शाता है कि दोनों दवाएं न केवल साथ-साथ लड़ रही थीं, बल्कि वे सक्रिय रूप से एक-दूसरे को सफल होने में मदद कर रही थीं।

यह समझने के लिए कि यह संयोजन इतना अच्छा क्यों काम कर रहा था, वैज्ञानिकों ने वास्तविक मानव ट्यूमर की जीव विज्ञान में गहराई से देखा। उन्होंने 13,000 से अधिक प्राथमिक स्तन कैंसर के नमूनों से जीन अभिव्यक्ति (gene expression) डेटा का विश्लेषण किया। पूरे ट्यूमर के स्तर पर, उन्होंने पाया कि दोनों लक्ष्य एक-दूसरे के पूरक थे। जहाँ लगभग 34 प्रतिशत ट्यूमर में TROP2 मौजूद था और 22 प्रतिशत में HER2, वहीं लगभग आधे ट्यूमर में कम से कम एक दोनों में से एक मौजूद था। महत्वपूर्ण रूप से, कई ट्यूमर जो एक लक्ष्य की कमी रखते थे, उनमें दूसरा मौजूद था। इसका अर्थ यह था कि दोनों दवाओं का उपयोग करने वाली उपचार रणनीति सैद्धांतिक रूप रूप से 47 प्रतिशत ट्यूमर तक पहुँच सकती थी, जो केवल एक के उपयोग की तुलना में एक बड़ी वृद्धि है। हालाँकि, पूरे ट्यूमर को देखना पूर्ण चित्र को समझाने के लिए पर्याप्त नहीं था। ट्यूमर जटिल पारिस्थितिकी तंत्र (ecosystems) हैं जहाँ विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं एक साथ रहती हैं।

इस जटिलता को देखने के लिए, शोधकर्ताओं ने 112 रोगियों की 200,000 से अधिक व्यक्तिगत कैंसर कोशिकाओं का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि एक ही ट्यूमर के भीतर, कोशिका प्रकारों का एक अराजक मिश्रण होता है। कुछ कोशिकाएं केवल HER2 लेकर चलती हैं, अन्य केवल TROP2, कुछ दोनों, और कई दोनों में से कोई भी नहीं। यही आंतरिक विविधता कैंसर को एकल-लक्ष्य उपचारों से जीवित रहने की अनुमति देती है; यदि कोई दवा केवल HER2 कोशिकाओं को मारती है, तो TROP2 कोशिकाएं ट्यूमर को फिर से उगाने के लिए बची रहती हैं। अध्ययन से पता चला कि दोनों दवाओं का एक साथ उपयोग करके, डॉक्टर सैद्धांतिक रूप से एक रोगी के ट्यूमर के भीतर कोशिकाओं के एक बहुत बड़े हिस्से को लक्षित कर सकते हैं। औसतन, इस दोहरे दृष्टिकोण ने प्रति रोगी लक्षित कोशिकाओं की संख्या में 13 प्रतिशत की वृद्धि की, और कुछ रोगियों में यह लाभ बहुत अधिक था। यह निष्कर्ष बताता है कि संयोजन चिकित्सा न केवल जाल को व्यापक बनाती है; यह उन कोशिकाओं पर हमले की तीव्रता को भी बढ़ाती है जो संयोग से दोनों लक्ष्यों को वहन करती हैं, जिससे संभावित रूप से अधिक भारी मात्रा में विषैला पदार्थ पहुँचाया जा सकता है।

शोधकर्ताओं ने केवल जेनेटिक डेटा पर ही नहीं रोका; उन्होंने आठ रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) से इन कोशिकाओं की भौतिक व्यवस्था को भी देखा। उन्नत इमेजिंग तकनीकों का उपयोग करते हुए, उन्होंने प्रत्येक कोशिका के स्थान का मानचित्रण किया और देखा कि विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं कैसे व्यवस्थित थीं। उन्होंने पाया कि कोशिकाएं यादृच्छिक रूप से बिखरी हुई नहीं थीं। कभी-कभी, एक ही लक्ष्य वाली कोशिकाएं विशिष्ट समूहों या "निच" (niches) का निर्माण करती हैं, जबकि अन्य समय में, विभिन्न लक्ष्यों वाली कोशिकाएं एक मोज़ेक की तरह आपस में मिली हुई होती हैं। यह स्थानिक संगठन (spatial organization) महत्वपूर्ण है क्योंकि यह प्रभावित करता है कि दवाएं ट्यूमर के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं। यदि कोशिकाएं आपस में मिली हुई हैं, तो एक प्रकार की कोशिका को लक्षित करने वाली दवा "बाइस्टैंडर प्रभाव" (bystander effect) के माध्यम से अपने पड़ोसी को मारने में सक्षम हो सकती है, जहाँ विषैला पदार्थ बाहर निकल जाता है और पास की उन कोशिकाओं को मार देता है जिनमें वह लक्ष्य नहीं होता। अध्ययन ने पुष्टि की कि ट्यूमर का भौतिक विन्यास एक रोगी से दूसरे रोगी में बहुत भिन्न होता है, जो इन उपचारों को डिजाइन करने के तरीके में जटिलता की एक और परत जोड़ता है।

इन आशाजनक निष्कर्षों के बावजूद, लेखक सावधानी बरतते हुए कहते हैं कि यह एक प्रीक्लिनिकल (preclinical) अध्ययन है। तालमेल को सेल कल्चर में प्रदर्शित किया गया था, और अभिव्यक्ति पैटर्न मौजूदा डेटा और कुछ ही ऊतक नमूनों से प्राप्त किए गए थे। यह अध्ययन अभी यह सिद्ध नहीं करता है कि यह दृष्टिकोण रोगियों को ठीक कर देगा या इन शक्तिशाली दवाओं को एक साथ उपयोग करना सुरक्षित है। दो शक्तिशाली उपचारों को मिलाने से बढ़ते दुष्प्रभावों का जोखिम होता है, और उन्हें प्रशासित करने का इष्टतम तरीका अभी भी अज्ञात है। हालाँकि, जैविक साक्ष्य आगे बढ़ने के लिए पर्याप्त मजबूत है। इन परिणामों के आधार पर, शोधकर्ताओं ने उन्नत स्तन कैंसर वाले रोगियों में इन दोनों दवाओं के वैकल्पिक शेड्यूल का परीक्षण करने के लिए एक नैदानिक परीक्षण (clinical trial) पहले ही शुरू कर दिया है। इसका लक्ष्य यह देखना है कि क्या यह रणनीति कैंसर को प्रतिरोध विकसित करने से रोक सकती है और जीवित रहने की दर में सुधार कर सकती है। यह कार्य सोच में एक बदलाव को रेखांकित करता है: प्रत्येक रोगी के लिए एक एकल आदर्श लक्ष्य खोजने के बजाय, कैंसर के उपचार का भविष्य प्रत्येक ट्यूमर के अद्वितीय, विषम परिदृश्य को समझने और पूरे क्षेत्र को कवर करने के लिए उपकरणों के संयोजन का उपयोग करने में निहित हो सकता है।