Dual HER2 and TROP2 Antibody–Drug Conjugates Overcome Tumor Heterogeneity in Breast Cancer

Il tumore al seno non è una singola malattia, ma una collezione di molte diverse condizioni, ognuna con la propria impronta molecolare unica. Per decenni, i medici hanno trattato questi tumori bersagliando proteine specifiche sulla superficie delle cellule cancerose, molto come l'uso di una chiave per sbloccare una porta specifica. Una delle chiavi più famose bersaglia una proteina chiamata HER2, mentre un'altra bersaglia una proteina nota come TROP2. Quando un farmaco trova con successo la sua proteina corrispondente, consegna un carico tossico direttamente nella cellula, uccidendola. Tuttavia, questi trattamenti affrontano un problema persistente: i tumori sono raramente uniformi. All'interno di un singolo tumore, alcune cellule potrebbero esporre la serratura HER2, altre potrebbero mostrare TROP2, e molte potrebbero non mostrare né l'una né l'altra. Questo paesaggio disomogeneo permette alle cellule cancerose di nascondersi dal trattamento, portando alla resistenza e al ritorno della malattia. La sfida centrale dell'oncologia moderna è trovare un modo per coprire l'intero, mutevole terreno invece di una piccola porzione di esso.

I ricercatori del Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille si sono posti l'obiettivo di risolvere questo enigma testando una strategia di doppio bersaglio. Invece di affidarsi a una singola chiave, si sono chiesti se l'uso simultaneo di due diversi coniugati anticorpo-farmaco potesse superare la capacità del tumore di nascondersi. Un coniugato anticorpo-farmaco è un'arma sofisticata che combina un anticorpo mirato con un potente farmaco chemioterapico. Il team si è concentrato sulla combinazione di un farmaco che bersaglia HER2 con un altro che bersaglia TROP2. Hanno iniziato la loro investigazione in laboratorio, trattando tre diversi tipi di cellule di tumore al seno con questi farmaci, sia da soli che in combinazione. I risultati sono stati sorprendenti. Quando i due farmaci venivano usati insieme, funzionavano molto meglio della somma delle loro parti individuali. Anche a concentrazioni sicure e raggiungibili nei pazienti umani, la combinazione uccideva significativamente più cellule cancerose di quanto potesse gestire ciascun farmaco da solo. Questa sinergia suggeriva che i due farmaci non stessero solo combattendo fianco a fianco, ma si stessero attivamente aiutando a vicenda a raggiungere il successo.

Per capire perché questa combinazione funzionasse così bene, gli scienziati hanno guardato più a fondo nella biologia dei veri tumori umani. Hanno analizzato i dati di espressione genica di oltre 13.000 campioni primari di tumore al seno. A livello dell'intero tumore, hanno scoperto che i due bersagli erano complementari. Mentre circa il 34 percento dei tumori esprimeva TROP2 e il 22 percento esprimeva HER2, quasi la metà di tutti i tumori esprimeva almeno uno dei due. Crucialmente, molti tumori che mancavano di un bersaglio possedevano l'altro. Ciò significava che una strategia di trattamento utilizzando entrambi i farmaci poteva teoricamente raggiungere il 47 percento dei tumori, un aumento sostanziale rispetto all'uso di uno solo. Tuttavia, guardare il tumore nel suo insieme non era sufficiente per spiegare l'intero quadro. I tumori sono ecosistemi complessi dove diversi tipi di cellule vivono fianco a fianco.

Per osservare questa complessità, i ricercatori hanno esaminato più di 200.000 singole cellule cancerose provenienti da 112 pazienti. Hanno scoperto che, all'interno di un singolo tumore, esiste un mix caotico di tipi cellulari. Alcune cellule portavano solo HER2, altre solo TROP2, alcune portavano entrambi, e molte non portavano nessuno dei due. Questa diversità interna è ciò che permette al cancro di sopravvivere alle terapie a bersaglio singolo; se un farmaco uccide solo le cellule HER2, le cellule TROP2 rimangono per far ricrescere il tumore. Lo studio ha rivelato che, utilizzando entrambi i farmaci simultaneamente, i medici potrebbero teoricamente colpire una porzione molto più ampia delle cellule all'interno del tumore di un singolo paziente. In media, questo approccio duale aumentava il numero di cellule bersagliabili del 13 percento per paziente, con alcuni pazienti che vedevano un guadagno molto maggiore. Questo risultato suggerisce che la terapia combinata non si limita ad allargare la rete; aumenta anche l'intensità dell'attacco sulle cellule che per caso portano entrambi i bersagli, potenzialmente consegnando un carico tossico più pesante.

I ricercatori non si sono fermati ai dati genetici; hanno anche osservato la disposizione fisica di queste cellule in campioni di tessuto provenienti da otto pazienti. Utilizzando tecniche di imaging avanzate, hanno mappato la posizione di ogni cellula e osservato come i diversi tipi fossero organizzati. Hanno scoperto che le cellule non erano sparse casualmente. A volte, le cellule con lo stesso bersaglio formavano cluster distinti o "nicchie", mentre altre volte, le cellule con target diversi erano mescolate come un mosaico. Questa organizzazione spaziale è importante perché influenza il modo in cui i farmaci interagiscono con il tumore. Se le cellule sono mescolate, un farmaco che bersaglia un tipo potrebbe essere in grado di uccidere il suo vicino attraverso un "effetto bystander" (effetto passante), in cui il carico tossico fuoriesce e uccide le cellule vicine che non possiedono il bersaglio. Lo studio ha confermato che la disposizione fisica del tumore varia enormemente da un paziente all'altro, aggiungendo un altro livello di complessità al modo in cui questi trattamenti dovrebbero essere progettati.

Nonostante questi risultati promettenti, gli autori sottolineano con cautela che si tratta di uno studio preclinico. La sinergia è stata dimostrata in colture cellulari e i modelli di espressione sono stati derivati da dati esistenti e da un piccolo numero di campioni tissutali. Lo studio non prova ancora che questo approccio curerà i pazienti o che sia sicuro usare insieme questi potenti farmaci. Combinare due terapie potenti comporta il rischio di un aumento degli effetti collaterali, e il modo ottimale per somministrarle è ancora sconosciuto. Tuttavia, l'evidenza biologica è abbastanza forte da giustificare il procedere avanti. Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno già lanciato un trial clinico per testare un programma alternato di questi due farmaci in pazienti con cancro al seno avanzato. L'obiettivo è vedere se questa strategia può prevenire lo sviluppo di resistenza nel cancro e migliorare i tassi di sopravvivenza. Il lavoro evidenzia un cambiamento di pensiero: piuttosto che cercare un singolo bersaglio perfetto per ogni paziente, il futuro del trattamento del cancro potrebbe risiedere nel comprendere il paesaggio unico e eterogeneo di ogni tumore e nell'utilizzare una combinazione di strumenti per coprire l'intero terreno.