Deleterious coding variation in SFARI-associated genes among Indian individuals with Autism Spectrum Disorders: an exploratory exome-sequencing study

يُعد اضطراب طيف التوحد حالة معقدة تؤثر على كيفية تواصل الأشخاص مع الآخرين، وتواصلهم، وتفاعلهم مع العالم من حولهم. وبينما تكون السلوكيات التي تحدد هذا الاضطراب مرئية، فإن الجذور البيولوجية تكمن في أعماق الجينوم البشري، ذلك المكتبة الهائلة من التعليمات التي تجعل منا ما نحن عليه الآن. لعقود من الزمن، بحث العلماء في هذه المكتبة عن أخطاء مطبعية أو خلل قد يفسر سبب إصابة بعض الأشخاص بالتوحد. وقد وجدوا أن المخاطر غالبًا ما تأتي من مزيج من التغيرات النادرة والقوية والتغيرات الأكثر شيوعًا ودقة. ومع ذلك، فإن معظم الدراسات الجينية الكبرى أُجريت على أشخاص من أصول أوروبية أو أمريكية شمالية. وهذا يترك فجوة كبيرة في فهمنا: هل تنطبق نفس القواعد الجينية على الناس في الهند وأجزاء أخرى من آسيا، أم أن المشهد الجيني يبدو مختلفًا هناك؟ وبدون إجابات، فإن الرؤى الطبية والعلاجات المحتملة التي تُطور في جزء من العالم قد لا تتناسب مع احتياجات الناس في جزء آخر.

ولمعالجة ذلك، وضع فريق من الباحثين في الهند نصب أعينهم فحص الشفرة الجينية لخمسة وعشرين فردًا يعانون من التوحد من مجتمعهم الخاص. ركزوا بحثهم على قائمة محددة من الجينات التي يعتبرها المجتمع العلمي بالفعل مرتبطة بشدة باحتمالية الإصابة بالتوحد. هذه القائمة، التي تحتفظ بها "مبادرة سايمونز لأبحاث التويد" (Simons Foundation Autism Research Initiative)، تعمل كخريطة منسقة للمشتبه بهم الأكثر واعدة. استخدم الباحثون تقنية قوية تسمى "تسلسل الإكسوم الكامل"، والتي تقرأ الأجزاء المشفرة للبروتين في الحمض النووي، للبحث عن التغييرات الضارة في هذه الجينات. لم يكن هدفهم مجرد معرفة ما إذا كانت هذه الجينات معطلة، بل فهم كيف تختلف أنواع الأخطاء الموجودة لدى الأفراد الهنود مقارنة بتلك الملحوظة في الدراسات العالمية، وما إذا كان تواتر هذه الأخطاء يتغير اعتمادًا على المجتمع الذي تتم دراسته.

كشفت الدراسة أنه بينما كانت هذه الجينات المعروفة جيدة بالفعل، إلا أنها روت قصة مختلفة في هذه المجموعة المحددة. فقد تبين أن خمسة عشر بالمائة فقط من الجينات الموجودة في قائمة المشتبه بهم تحمل تغيرات ضارة لدى الخمسة وعشرين فردًا الذين تمت دراستهم. يشير هذا إلى أنه بينما هذه الجينات مهمة، إلا أنها ليست التفسير الوحيد للتوحد في هذا المجتمع، وأن عوامل جينية أخرى من المرجح أن تلعب دورًا. ومن بين الأخطاء التي وُجدت، كان النوع الأكثر تكرارًا هو ما يسميه العلماء "المتغير المقطع للبروتين". هذه هي أخطاء جسيمة تعمل مثل علامة التوقف المفاجئة في جملة، مما يؤدي إلى جعل الجسم ينتج بروتينًا مكسورًا أو غير مكتمل. وُجدت هذه الأخطاء الشديدة في ما يقرب من سبعين بالمائة من المتغيرات التي تم تحديدها. ومن المثير للاهتمام أن الجينات ذات الأدلة الأقوى على التسبب في التوحد كانت أكثر عرضة لحمل نوع مختلف من الأخطاء، وهو الخطأ الذي يغير حرفًا واحدًا في الشفرة الجينية ولكنه لا يوقف البروتين تمامًا. يشير هذا إلى أن الجينات الأكثر أهمية لتطور الإنسان مهمة جدًا لدرجة أنها تطورت لمقاومة الأنواع الكارثية من الضرر، حيث تتحمل فقط التغييرات الأصغر والأقل تدميرًا.

وكان أحد النتائج الحاسمة للبحث هو أن تواتر هذه الأخطاء الجينية يعتمد بشكل كبير على المجتمع الذي تنظر إليه. قارن الباحثون بياناتهم بقواعد بيانات عالمية ووجدوا أن العديد من المتغيرات التي تعتبر نادرة في بقية العالم كانت في الواقع شائعة في السكان الهنود، والعكس صحيح. كان حوالي ثلث المتغيرات الضارة التي وجدوها شائعًا عبر المجموعات السكانية، مما يعني أنها تظهر بشكل متكرر بما يكفي لاعتبارها جزءًا قياسيًا من التنوع الجيني البشري بدلاً من كونها شذوذًا فريدًا. يسلط هذا الضوء على نقطة حيوية: إن استخدام خريطة مرجعية جينية مبنية من مجتمع واحد لدراسة مجتمع آخر يمكن أن يؤدي إلى تشخيصات خاطئة أو استنتاجات غير صحيحة. تمامًا كما أن خريطة مدينة واحدة قد لا تساعدك في التنقل في شوارع مدينة أخرى، فإن قاعدة بيانات جينية عالمية قد لا تعكس بدقة المخاطر الجينية المحددة الموجودة في عينة هندية.

نظر الفريق أيضًا إلى ما وراء قائمة المشتبه بهم المعروفة لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم العثور على جينات جديدة قد تكون مرتبطة بالتوحد. ومن خلال تحليل الجينات المتبقية التي لم تكن على القائمة الأصلية، حددوا أكثر من مائة جين له وظائف متعلقة بتطور الدماغ وتواصل الخلايا العصبية. ستة من هذه الجينات كانت مرتبطة سابقًا بالتوحد في دراسات أخرى، لكن التحليل أشار أيضًا إلى عدة جينات أخرى لم تكن مرتبطة بقوة بالحالة من قبل. أظهرت هذه المرشحات الجديدة علامات على التفاعل مع بعضها البعض بطرق تشير إلى أنها جزء من الآلية المعقدة للدماغ. لاحظ الباحثون أن بعض هذه الجينات كانت متغيرة في أفراد غير مرتبطين بالحالة، مما يشير إلى أنها قد تكون قطعًا جديدة في اللغز.

في نهاية المطاف، توفر هذه الدراسة صورة أوضح للبنية الجينية للتوحد في الهند. فهي تؤكد أن الأخطاء الشديدة المسببة لتعطيل البروتين تمثل عبئًا كبيرًا للأفراد المصابين بالتويد في هذا المجتمع، لكنها تؤكد أيضًا أن المتغيرات الشائعة تساهم في المخاطر. ويؤكد هذا العمل على ضرورة استخدام البيانات الجينية الخاصة بكل مجتمع لفهم المرض. ومن خلال إظهار أن المشهد الجيني يختلف باختلاف المناطق، يرى الباحثون أن الدراسات المستقبلية يجب أن تشمل مجموعات سكانية متنوعة لبناء فهم كامل ودقيق للتوحد. يضمن هذا النهج أن تكون الرؤى المكتسبة من العلم ذات صلة وقابلة للتطبيق على الجميع، بغضًا عن مكان عيشهم.