Deleterious coding variation in SFARI-associated genes among Indian individuals with Autism Spectrum Disorders: an exploratory exome-sequencing study

자폐 스펙트럼 장애는 사람들이 타인과 연결되고, 소통하며, 세상을 항해하는 방식에 영향을 미치는 복잡한 질환입니다. 이를 정의하는 행동들은 눈에 보이지만, 그 생물학적 뿌리는 우리를 우리답게 만드는 방대한 지침서인 인간 게놈의 깊은 곳에 숨겨져 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 왜 어떤 사람들이 자폐증을 겪게 되는지를 설명할 수 있는 오타나 오류를 이 도서관에서 찾아왔습니다. 그들은 위험 요소가 드물고 강력한 변화와 더 흔하고 미묘한 변이의 혼합에서 비롯된다는 것을 발견했습니다. 그러나 대부분의 주요 유전학 연구는 유럽 또는 북미 혈통의 사람들을 대상으로 수행되었습니다. 이는 중대한 공백을 남깁니다. 과연 동일한 유전적 규칙이 인도와 아시아의 다른 지역 사람들에게도 적용되는지, 아니면 그곳의 유전적 풍경은 다른 모습인지 말입니다. 답이 없다면, 세계 한 지역에서 개발된 의학적 통찰이나 잠재적 치료법이 다른 지역 사람들의 필요에 부합하지 않을 수도 있습니다.

이를 해결하기 위해 인도의 한 연구팀은 자신들의 인구 집단 내 자폐증을 가진 25명의 유전 코드를 조사하기로 했습니다. 그들은 이미 과학계에서 자폐증과 관련이 높다고 간주하는 특정 유전자 목록에 집중했습니다. 사이먼스 재단 자폐 연구 이니셔티브(Simons Foundation Autism Research Initiative)가 관리하는 이 목록은 가장 유망한 용의자들을 선별해 놓은 지도 역할을 합니다. 연구진은 단백질을 코딩하는 DNA 부분을 읽는 엑솜 전체 시퀀싱(whole-exome sequencing)이라는 강력한 기술을 사용하여, 이 유전자들에서 손상을 주는 변화를 찾았습니다. 그들의 목표는 단순히 이 유전자들이 고장 났는지 확인하는 것뿐만 아니라, 인도인들에게서 발견된 오류의 유형이 글로벌 연구에서 나타난 것과 어떻게 비교되는지, 그리고 이러한 오류의 빈도가 연구 대상이 되는 인구 집단에 따라 어떻게 달라지는지 이해하는 것이었습니다.

연구 결과, 이 잘 알려진 유전자들이 실제로 관여하고 있기는 했지만, 이 특정 집단에서는 다른 이야기를 들려주었습니다. 연구된 25명의 인원 중에서 용의자 목록에 있는 유전자 중 단 15%만이 손상을 주는 변이를 보유하고 있었습니다. 이는 이 유전자들이 중요하기는 하지만, 이 인구 집단의 자폐증을 설명하는 유일한 근거는 아니며, 다른 유전적 요인들도 역할을 할 가능성이 높음을 시사합니다. 발견된 오류들 중 가장 빈번한 유형은 과학자들이 '단백질 절단 변이(protein-truncating variant)'라고 부르는 것이었습니다. 이것들은 문장에서 갑작스러운 정지 표지판처럼 작용하여, 신체가 부서지거나 불완전한 단백질을 생성하게 만드는 심각한 실수입니다. 이러한 심각한 오류는 확인된 변이의 거의 70%를 차지했습니다. 흥ered하게도, 자폐증을 유발한다는 가장 강력한 증거를 가진 유전자들은 유전 코드의 글자 하나를 바꾸지만 단백질을 완전히 멈추게 하지는 않는 다른 종류의 오류를 가질 가능성이 더 높았습니다. 이는 가장 중요한 유전자들이 인간 발달에 너무나 중요하기 때문에, 가장 파괴적인 형태의 손상에는 저항하며 더 작고 덜 파멸적인 변화만을 허용하도록 진화했음을 시사합니다.

이 연구의 핵심적인 발견은 이러한 유전적 오류의 빈도가 어떤 인구 집단을 보느냐에 따라 크게 달라진다는 점이었습니다. 연구진은 자신들의 데이터를 글로벌 데이터베이스와 비교하였고, 세계의 다른 지역에서는 드문 것으로 간주되었던 많은 변이가 실제로는 인도 인구 집단에서는 흔하다는 것과 그 반대의 경우도 존재함을 발견했습니다. 그들이 발견한 손상 변이의 약 3분의 1은 인구 집단 전반에 걸쳐 흔하게 나타났는데, 이는 해당 변이들이 독특한 이상 현상이라기보다 인간의 유전적 다양성의 표준적인 일부로 간려될 만큼 자주 나타남을 의미합니다. 이는 한 인구 집단을 바탕으로 구축된 유전적 참조 지도를 다른 집단을 연구하는 데 사용할 경우, 진단 누락이나 잘못된 결론으로 이어질 수 있다는 중요한 점을 강조합니다. 한 도시의 지도가 다른 도시의 거리를 항해하는 데 도움이 되지 않을 수 있듯이, 글로벌 유전 데이터베이스는 인도 코호트를 반영하는 특정한 유전적 위험을 정확하게 반영하지 못할 수 있습니다.

연구팀은 또한 기존의 용의자 목록을 넘어 자폐증에 관여할 수 있는 새로운 유전자를 찾을 수 있는지 살펴보았습니다. 원래 목록에 없던 나머지 유전자들을 분석함으로써, 그들은 뇌 발달 및 신경 세포 통신과 관련된 기능을 가진 100개 이상의 유전자를 식별했습니다. 이 중 6개의 유전자는 다른 연구에서 자폐증과 연관된 바 있었으나, 분석 결과 이전에 자폐증과 강하게 연관되지 않았던 몇몇 다른 유전자들도 가리키고 있었습니다. 이 새로운 후보들은 서로 상호작용하는 방식에서 뇌의 복잡한 기계 장치의 일부임을 시사하는 징후를 보였습니다. 연구진은 이 유전자들 중 일부가 관련 없는 개인들에게서도 변형되어 나타났다는 점에 주목하며, 이것들이 퍼즐의 새로운 조각이 될 수 있음을 시사했습니다.

궁극적으로 이 연구는 인도의 자폐증에 대한 유전적 구조를 더 명확하게 보여줍니다. 이는 단백질을 파괴하는 심각한 오류가 이 인구 집단의 자폐증에 있어 중요한 부담이 된다는 것을 확인시켜 주는 동시에, 흔한 변이 또한 위험에 기여한다는 점을 강조합니다. 이 작업은 질병을 이해하기 위해 인구 특이적인 유전 데이터를 사용하는 것이 필수적임을 역설합니다. 연구진은 유전적 풍경이 지역에 따라 다르다는 것을 보여줌으로써, 미래의 연구들이 자폐증에 대한 완전하고 정확한 이해를 구축하기 위해 다양한 인구 집단을 포함해야 한다고 주장합니다. 이러한 접근 방식은 과학적 통찰력이 그들이 어디에 살든 상관없이 모두에게 유효하고 적용 가능하도록 보장합니다.