Distinct transcriptomic programs and proximal AKT activation associated with AKT1 E17K and PIK3CA hotspot mutations in HR-positive/HER2-negative breast cancer Running title: Molecular differences between AKT1- and PIK3CA-mutant breast cancer
تُظهر هذه الدراسة أنه في حين أن طفرات البقع الساخنة AKT1 E17K وPIK3CA في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمون (HR+) والسلبي لـ HER2 تكون متبادلة الحدوث وغالباً ما تُصنف معاً، إلا أنها تقود برامج نسخية متميزة وتُظهر تنشيطاً قريباً تفضيلياً لـ AKT دون تنشيط منتظم لـ mTOR في المصب، مما يشير إلى أنها تمثل حالات جزيئية غير متكافئة.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
داخل خلايا جسم الإنسان، تعمل شبكة معقدة من الإشارات الكيميائية كنظام قيادة مركزي، يخبر الخلايا متى تنمو، ومتى تنقسم، ومتى تتوقف. وفي كثير من حالات سرطان الثدي، يعلق هذا النظام في وضعية "التشغيل"، مما يؤدي إلى نمو غير منضبط. وهناك جزءان محددان من هذه الشبكة، يُعرفان بمساري PI3K وAKT، يتدخلان بشكل متكرر في هذه العملية. وقد عرف العلماء منذ زمن طويل أن الطفرات في الجينات التي تتحكم في هذه المسارات هي محركات شائعة للمرض. ولعدة سنوات، قامت العلاجات الطبية بتجميع هذه الطفرات معاً، بافتراض أن خللاً في جين PI3K وخللاً في جين AKT ينتجان نفس النتيجة البيولوجية، مما يجعلهما أهدافاً متماثلة للعلاج. ومع ذلك، فإن هذا الافتراض يعامل نوعين مختلفين من الأخطاء كما لو كانا متطابقين، مما قد يؤدي إلى التغاضي عن اختلافات دقيقة ولكنها حاسمة في كيفية سلوك السرطان.
لقد وضع فريق من الباحثين هدفاً لاختبار ما إذا كان هذان النوعان من الطفرات يخلقان حقاً نفس البيئة الجزيئية داخل الورم. وركزوا على نوع محدد وشائع من سرطان الثدي الذي يحفزه الهرمونات ولا يستجيب لبروتين HER2. وباستخدام بيانات من آلاف أورام المرضى التي تم جمعها من قاعدتي بيانات علميتين ضخمتين ومستقلتين، قارنوا بين الأورام التي تحمل طفرة AKT وتلك التي تحمل طفرة PIK3CA. وكشفت الدراسة أنه بينما تظهر هاتان الطفرتان غالباً في أنواع متشابهة من المرضى، إلا أنهما لا تنتجان الحالة الداخلية نفسها. ووجد الباحثون أن الأورام التي تحمل طفرة AKT تنشط مجموعة متميزة من البرامج الجينية وتظهر نمطاً محدداً من الإشارات الكيميائية يختلف عن الأورام التي تحمل طفرة PIK3CA.
بدأ التحقيق من خلال فحص السجلات الجينية لأكثر من 2,400 ورم في قاعدة بيانات واحدة وأكثر من 800 في قاعدة بيانات أخرى. بحث الباحثون عن تغييرات محددة ومتكررة في الحمض النووي لجينات AKT1 وPIK3CA. واكتشفوا أن هذه الطفرات متباعدة في الغالب، بمعنى أن الورم عادة ما يحمل إحداهما، ولكن نادراً ما يحمل كلتيهما. وفي المجموعة الأكبر من المرضى، ظهرت طفرة AKT في حوالي 3 بالمائة من الحالات، بينما وُجدت طفرة PIK3CA في حوالي 30 بالمائة. وقد أكد ذلك أنه بينما كلاهما مهم، إلا أنهما يؤثران على مجموعات مختلفة من المرضى. ثم قام الفريق بتضييق نطاق تركيزهم ليشمل الأورام الإيجابية للهرمونات والسلبية لـ HER2، وهي الأكثر صلة بالعلاجات المستخدمة حالياً، لمعرفة ما إذا كانت الاختلافات الجزيئية ستظل قائمة في هذه المجموعة المحددة.
وعندما فحص الباحثون نشاط الجينات داخل هذه الأورام، وجدوا تمايزات واضحة. ففي الأورام التي تحمل طفرة AKT، أظهرت الخلايا نشاطاً أعلى في المسارات المتعلقة بانقسام الخلايا ومعالجة السكر للحصول على الطاقة. كما أظهرت أيضاً نشاطاً متزايداً في الآليات التي تنقل البروتينات داخل الخلية وتفصل الكروموسومات أثناء الانقسام. وعلى العكس من ذلك، أظهرت هذه الأورام نفسها نشاطاً أقل في الأنظمة التي تساعد عادةً في بناء البروتينات وتنظيف الأخطاء الجينية. ولم تكن هذه الأنماط مجرد ضجيج عشوائي؛ بل كانت متسقة عبر كلتا قاعدتي البيانات، مما يشير إلى أن طفرة AKT تقود برنامجاً بيولوجياً فريداً يختلف عن البرنامج الذي تقوده طفرة PIK3CA.
ولفهم ما كان يحدث على مستوى البروتين، نظر الباحثون في لقطة للإشارات الكيميائية داخل الأورام. ووجدوا أنه في الأورام التي تحمل طفرة AKT، كان بروتين AKT نفسه نشطاً للغاية، مع وجود علامات كيميائية محددة ملتصقة به تعمل على تشغيله. وكان هذا التنشيط أقوى بكثير مما هو عليه في الأورام التي تحمل طفرة PIK3CA. ومع ذلك، ظهرت نتيجة حاسمة عندما نظروا فيما حدث بعد ذلك؛ فعلى الرغم من التنشيط القوي لبروتين AKT، إلا أن التأثيرات اللاحقة لم تكن أقوى بشكل موحد. فالبروتينات التي تستقبل عادةً الإشارة من AKT لتخبر الخلية بالنمو لم تظهر زيادة مقابلة في النشاط. وهذا يشير إلى أن طفرة AKT تخلق طفرة محددة وموضعية في الإشارات لا تترجم بالضرى إلى زيادة هائلة وعالمية في أوامر نمو الخلايا عبر الشبكة بأكملها.
كما بحثت الدراسة فيما إذا كانت عوامل جينية أخرى، مثل العدد الإجمالي للطفرات في الورم أو التغيرات واسعة النطاق في بنية الحمض النووي، يمكن أن تفسر هذه الاختلافات. ووجد الباحثون أن الأورام كانت متشابهة تماماً في هذه الجوانب الجينومية الواسعة، مما يشير إلى أن السلوكيات المتميزة التي لاحظوها كانت ناتجة حقاً عن النوع المحدد من الطفرة الموجودة، وليس مجرد اختلاف عام في الفوضى الجينية للورم. كما نظروا في وجود الجهاز المناعي داخل الأورام ومعدلات بقاء المرضى على قيد الحياة، لكن البيانات لم تظهر نمطاً واضحاً ومتسقاً يمكن ربطه مباشرة بنوع الطفرة عبر كلتا مجموعتي المرضى.
تتحدى هذه النتائج الفكرة القائلة بأن جميع الطفرات في هذا المسار هي نفسها. وتشير الأبحاث إلى أنه بينما تنشط كلتا الطفرتين المسار العام نفسه، إلا أنهما تفعلان ذلك بطرق مختلفة، مما يؤدي إلى حالات داخلية مختلفة داخل الخلية السرطانية. ويبدو أن طفرة AKT تخلق ملفاً تعريفياً محدداً لنشاط الجينات وإشارات البروتين ليس مجرد نسخة أقوى من طفرة PIK3CA. وهذا التمييز مهم لأنه يعني أن تجميع هذه الطفرات معاً لأغراض علاجية قد يكون واسع النطاق للغاية. ويخلص المؤلفون إلى أنه بينما قد تعمل العلاجات الحالية لكليهما، إلا أن البيولوجيا الكامنة مختلفة، وقد تحتاج العلاجات المستقبلية إلى التكيف مع هذه الاختلافات الجزيئية المحددة. ولا تثبت الدراسة بعد ما إذا كانت إحدى الطفرتين تستجيب لدواء معين بشكل أفضل من الأخرى، لكنها توفر سبباً بيولوجياً واضحاً للتحقيق فيهما بشكل منفصل.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.