Distinct transcriptomic programs and proximal AKT activation associated with AKT1 E17K and PIK3CA hotspot mutations in HR-positive/HER2-negative breast cancer Running title: Molecular differences between AKT1- and PIK3CA-mutant breast cancer
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जबकि HR-पॉजिटिव/HER2-नेगेटिव स्तन कैंसर में AKT1 E17K और PIK3CA हॉटस्पॉट उत्परिवर्तन (mutations) परस्पर अनन्य (mutually exclusive) हैं और अक्सर एक साथ समूहबद्ध किए जाते हैं, वे विशिष्ट ट्रांसक्रिप्टोमिक प्रोग्राम को संचालित करते हैं और समान डाउनस्ट्रीम mTOR सक्रियण के बिना अधिमान्य प्रॉक्सिमल AKT सक्रियण प्रदर्शित करते हैं, जो यह संकेत देता है कि वे गैर-तुल्य आणविक अवस्थाओं का प्रतिनिधित्व करते हैं।
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मानव शरीर की कोशिकाओं के भीतर, रासायनिक संकेतों का एक जटिल नेटवर्क एक केंद्रीय कमांड सिस्टम के रूप में कार्य करता है, जो कोशिकाओं को बताता है कि कब बढ़ना है, कब विभाजित होना है और कब रुकना है। स्तन कैंसर के कई मामलों में, यह सिस्टम "ऑन" स्थिति में फंस जाता है, जिससे अनियंत्रित वृद्धि होती है। इस नेटवर्क के दो विशिष्ट भाग, जिन्हें PI3K और AKT पाथवे (मार्ग) के रूप में जाना जाता है, अक्सर इसमें शामिल होते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इन पाथवे को नियंत्रित करने वाले जीन में उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) इस बीमारी के सामान्य चालक हैं। वर्षों से, चिकित्सा उपचारों ने इन उत्परिवर्तनों को एक साथ समूहबद्ध किया है, यह मानते हुए कि PI3K जीन में एक गड़बड़ी और AKT जीन में एक गड़बड़ी एक ही जैविक परिणाम उत्पन्न करती है, जिससे वे थेरेपी के लिए परस्पर परिवर्तनीय लक्ष्य बन जाते हैं। हालांकि, यह धारणा दो अलग-अलग प्रकार की त्रुटियों को एक समान मानकर उन्हें एक जैसा मानती है, जिससे कैंसर के व्यवहार में सूक्ष्म लेकिन महत्वपूर्ण अंतरों की अनदेखी हो सकती है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह परीक्षण करने के लिए हाथ में लिया कि क्या ये दो प्रकार के उत्परिवर्तन वास्तव में ट्यूमर के भीतर एक ही प्रकार का आणविक वातावरण बनाते हैं। उन्होंने स्तन कैंसर के एक विशिष्ट, सामान्य रूप पर ध्यान केंद्रित किया जो हार्मोन द्वारा संचालित होता है लेकिन HER2 प्रोटीन के प्रति प्रतिक्रिया नहीं देता है। दो विशाल, स्वतंत्र वैज्ञानिक डेटाबेस से एकत्र किए गए हजारों रोगी ट्यूमर के डेटा का उपयोग करते हुए, उन्होंने AKT उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर की तुलना PIK3CA उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर से की। अध्ययन से पता चला कि जबकि ये उत्परिवर्तन अक्सर समान प्रकार के रोगियों में दिखाई देते हैं, वे एक ही आंतरिक अवस्था उत्पन्न नहीं करते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि AKT उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर एक विशिष्ट सेट के जेनेटिक प्रोग्राम को सक्रिय करते हैं और रासायनिक संकेतन (सिग्नलिंग) का एक विशिष्ट पैटर्न दिखाते हैं जो PIK3CA उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर से भिन्न है।
जांच की शुरुआत एक डेटाबेस से 2,400 से अधिक और दूसरे से 800 से अधिक ट्यूमर के जेनेटिक रिकॉर्ड की छंटनी करके हुई। शोधकर्ताओं ने AKT1 और PIK3CA जीन के विशिष्ट, आवर्ती परिवर्तनों की तलाश की। उन्होंने पाया कि ये उत्परिवर्तन काफी हद रूप से परस्पर अनन्य (म्युचुअली एक्सक्लूसिव) हैं, जिसका अर्थ है कि एक ट्यूमर में आमतौर पर या तो एक होता है या दूसरा, लेकिन दोनों का होना दुर्लभ है। रोगियों के बड़े समूह में, AKT उत्परिवर्तन लगभग 3 प्रतिशत मामलों में दिखाई दिया, जबकि PIK3CA उत्परिवर्तन लगभग 30 प्रतिशत मामलों में पाया गया। इसने पुष्टि की कि हालांकि दोनों महत्वपूर्ण हैं, वे रोगियों के विभिन्न समूहों को प्रभावित करते हैं। टीम ने फिर अपना ध्यान हार्मोन-पॉजिटिव, HER2-नेगेटिव ट्यूमर पर केंद्रित किया, जो वर्तमान में उपयोग में आने वाले उपचारों के लिए सबसे प्रासंगिक हैं, ताकि यह देखा जा सके कि क्या आणविक अंतर इस विशिष्ट समूह में भी सत्य हैं।
जब शोधकर्ताओं ने इन ट्यूमर के भीतर जीनों की गतिविधि की जांच की, तो उन्हें स्पष्ट अंतर मिले। AKT उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर में, कोशिकाओं ने कोशिका विभाजन और ऊर्जा के लिए चीनी (शुगर) के प्रसंस्करण से संबंधित मार्गों में उच्च गतिविधि दिखाई। उन्होंने कोशिका के भीतर प्रोटीन को स्थानांतरित करने और विभाजन के दौरान गुणसूत्रों (क्रोमोसोम) को अलग करने वाली मशीनरी में भी बढ़ी हुई गतिविधि दिखाई। इसके विपरीत, इन्हीं ट्यूमर में उन प्रणालियों में कम गतिविधि देखी गई जो सामान्यतः प्रोटीन बनाने और जेनेटिक त्रुटियों को साफ करने में मदद करती हैं। ये पैटर्न केवल रैंडम शोर नहीं थे; वे दोनों डेटाबेस में सुसंगत थे, जो यह सुझाव देते हैं कि AKT उत्परिवर्तन एक अद्वितीय जैविक कार्यक्रम को संचालित करता है जो PIK3CA उत्परिवर्तन द्वारा संचालित कार्यक्रम से अलग है।
ट्यूमर के भीतर प्रोटीन स्तर पर क्या हो रहा था, इसे समझने के लिए शोधकर्ताओं ने ट्यूमर के भीतर रासायनिक संकेतों के एक स्नैपशॉट को देखा। उन्होंने पाया कि AKT-म्यूटेटेड ट्यूमर में, AKT प्रोटीन स्वयं अत्यधिक सक्रिय था, जिसमें इसे चालू करने के लिए विशिष्ट रासायनिक टैग लगे हुए थे। यह सक्रियण PIK3CA-म्यूटेटेड ट्यूमर की तुलना में काफी अधिक था। हालांकि, एक महत्वपूर्ण निष्कर्ष तब सामने आया जब उन्होंने इसके बाद क्या हुआ, यह देखा। AKT के संकेत प्राप्त करने वाले प्रोटीन, जो कोशिका को बढ़ने के लिए बताते हैं, में सक्रियता का स्तर उतना मजबूत नहीं था। यह सुझाव देता है कि AKT उत्परिवर्तन एक बहुत ही विशिष्ट, स्थानीयकृत उछाल (सर्ज) पैदा करता है जो आवश्यक रूप से पूरे नेटवर्क में सेल ग्रोथ कमांड्स में भारी, वैश्विक वृद्धि में परिवर्तित नहीं होता है।
अध्ययन में यह भी जांचा गया कि क्या अन्य जेनेटिक कारक, जैसे कि ट्यूमर में उत्परिवर्तनों की कुल संख्या या डीएनए संरचना में बड़े पैमाने पर परिवर्तन, इन अंतरों की व्याख्या कर सकते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि ट्यूमर व्यापक जीनोमिक पहलुओं में काफी समान थे, जो यह दर्शाता है कि देखे गए विशिष्ट व्यवहार वास्तव में मौजूद विशिष्ट उत्परिवर्तन के कारण थे, न कि केवल ट्यूमर की सामान्य जेनेटिक अराजकता के कारण। उन्होंने ट्यूमर के भीतर प्रतिरक्षा प्रणाली की उपस्थिति और रोगियों के जीवित रहने की दर को भी देखा, लेकिन डेटा में कोई स्पष्ट, सुसंगत पैटर्न नहीं मिला जिसे सीधे उत्परिवर्तन के प्रकार से जोड़ा जा सके।
ये निष्कर्ष इस विचार को चुनौती देते हैं कि इस सिग्नलिंग पाथवे के सभी उत्परिवर्तन एक समान हैं। शोध यह सुझाव देता है कि हालांकि दोनों उत्परिवर्तन एक ही सामान्य पाथवे को सक्रिय करते हैं, वे इसे अलग-अलग तरीकों से करते हैं, जिससे कैंसर कोशिका के भीतर अलग-अलग आंतरिक अवस्थाएं बनती हैं। AKT उत्परिवर्तन जीन गतिविधि और प्रोटीन सिग्नलिंग का एक विशिष्ट प्रोफाइल बनाता है जो केवल PIK3CA उत्परिवर्तन का एक मजबूत संस्करण नहीं है। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि इसका तात्पर्य यह है कि इन उत्परिवर्तनों को उपचार के उद्देश्यों के लिए एक साथ समूहबद्ध करना बहुत व्यापक हो सकता है। लेखक निष्कर्ष निकालते हैं कि हालांकि वर्तमान उपचार दोनों के लिए काम कर सकते हैं, लेकिन अंतर्निहित जीव विज्ञान अलग है, और भविष्य के उपचारों को इन विशिष्ट आणविक अंतरों के अनुसार तैयार करने की आवश्यकता हो सकती है। अध्ययन अभी तक यह सिद्ध नहीं करता है कि एक उत्परिवर्तन दूसरे की तुलना में किसी विशिष्ट दवा के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया देता है, लेकिन यह उन्हें अलग से जांचने के लिए एक स्पष्ट जैविक कारण प्रदान करता है।
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