Distinct transcriptomic programs and proximal AKT activation associated with AKT1 E17K and PIK3CA hotspot mutations in HR-positive/HER2-negative breast cancer Running title: Molecular differences between AKT1- and PIK3CA-mutant breast cancer
본 연구는 HR 양성/HER2 음성 유방암에서 AKT1 E17K 및 PIK3CA 핫스팟 변이가 상호 배타적이며 흔히 함께 그룹화되지만, 이들이 서로 다른 전사체 프로그램을 유도하고 균일한 하위 mTOR 활성화 없이 우선적인 근위부 AKT 활성화를 나타낸다는 점을 입증하며, 이는 이들이 동등하지 않은 분자 상태임을 나타낸다.
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인체의 세포 내부에는 세포가 언제 성장하고, 언제 분열하며, 언제 멈춰야 하는지를 알려주는 중앙 명령 시스템 역할을 하는 복잡한 화학적 신호 네트워크가 존재합니다. 많은 경우의 유방암에서 이 시스템은 "온(on)" 상태에 고정되어 통제되지 않는 성장을 유발합니다. 이 네트워크의 두 가지 특정 부분인 PI3K와 AKT 경로는 빈번하게 관여합니다. 과학자들은 오랫동안 이 경로를 조절하는 유전자의 돌연변이가 질병을 일으키는 주요 원인이라는 것을 알고 있었습니다. 수년 동안 의료 치료법들은 이러한 돌연변이들을 하나로 묶어, PI3K 유전자의 결함과 AKT 유전자의 결함이 동일한 생물학적 결과를 초래하여 치료를 위한 상호 교환 가능한 표적이 된다고 가정해 왔습니다. 그러나 이러한 가정은 두 종류의 서로 다른 오류를 동일한 것으로 취급하여, 암이 어떻게 행동하는지에 대한 미묘하지만 결정적인 차이를 간과할 가능성이 있습니다.
한 연구팀은 이 두 종류의 돌연변이가 실제로 종양 내부에 동일한 분자 환경을 만드는지 테스트하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 호르몬에 의해 유도되지만 HER2 단백질에는 반응하지 않는 특정하고 흔한 형태의 유방암에 초점을 맞추었습니다. 연구진은 두 개의 거대하고 독립적인 과학 데이터베이스에서 수집된 수천 명의 환자 종양 데이터를 사용하여, AKT 돌연변이를 가진 종양과 PIK3CA 돌연변이를 가진 종양을 비교했습니다. 연구 결과, 이 돌연변이들은 종종 유사한 유형의 환자들에게서 나타나지만, 동일한 내부 상태를 생성하지는 않는다는 것이 밝혀졌습니다. 연구진은 AKT 돌연변이를 가진 종양이 PIK3CA 돌한 돌연변이를 가진 종양과는 다른 독특한 유전자 프로그램들을 활성화하며, 특정한 화학적 신호 패턴을 보인다는 것을 발견했습니다.
조사는 한 데이터베이스의 2,400개 이상의 종양과 다른 데이터베이스의 800개 이상의 유전 기록을 분류하는 것으로 시작되었습니다. 연구진은 AKT1 및 PIK3CA 유전자의 DNA에서 발생하는 특정하고 반복되는 변화를 추적했습니다. 그들은 이러한 돌연변이들이 대체로 상호 배타적이라는 사실을 발견했는데, 이는 종양이 대개 둘 중 하나만을 가지고 있으며 둘 다를 가진 경우는 드물다는 것을 의미합니다. 더 큰 규모의 환자 집단에서 AKT 돌연파는 약 3%의 사례에서 나타난 반면, PIK3CA 돌연변이는 약 30%에서 발견되었습니다. 이는 두 돌연변이 모두 중요하지만, 서로 다른 환자군에 영향을 미친다는 점을 확인시켜 주었습니다. 연구팀은 현재 사용 중인 치료법들과 가장 관련이 깊은 호르몬 양성, HER2 음성 종양으로 초점을 좁혀, 이 분자적 차이가 이 특정 그룹에서도 유효한지 확인했습니다.
연구진이 이들 종양 내부의 유전자 활동을 조사했을 때, 명확한 차이점이 발견되었습니다. AKT 돌연변이가 있는 종양의 경우, 세포는 세포 분열 및 에너지원을 위한 당 처리와 관련된 경로에서 더 높은 활성을 보였습니다. 또한 세포 내에서 단백질을 이동시키고 분열 중에 염색체를 분리하는 기제에서도 증가된 활성을 보였습니다. 반대로, 이 종양들은 정상적으로 단백질을 구축하고 유전적 오류를 제거하는 데 도움을 주는 시스템에서는 낮은 활성을 보였습니다. 이러한 패턴은 단순한 무작위 소음이 아니었습니다. 이는 두 데이터베이스 모두에서 일관되게 나타났으며, 이는 AKT 돌연변이가 PIK3CA 돌연변이에 의해 유도되는 것과는 구별되는 독특한 생물학적 프로그램을 구동한다는 것을 시사합니다.
단백질 수준에서 어떤 일이 일어나고 있는지 이해하기 위해, 연구진은 종양 내부의 화학적 신호에 대한 스냅샷을 살펴보았습니다. 그들은 AKT 돌연변이 종양에서 AKT 단백질 자체가 매우 활성화되어 있으며, 이를 켜는 특정 화학적 태그가 부착되어 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 활성화는 PIK3CA 돌연변이 종양보다 현저히 강했습니다. 그러나 그다음 단계에서 어떤 일이 일지는 매우 중요한 발견이었습니다. AKT로부터 신호를 받아 세포에 성장을 지시하는 하위 단백질들이 반드시 그에 상응하는 증가된 활성을 보이는 것은 아니었습니다. 이는 AKT 돌연변이가 매우 특정한 국소적 신호 급증을 만들어내며, 이것이 반드시 전체 네트워크에 걸친 거대한, 전역적인 세포 성장 명령으로 번역되지는 않는다는 것을 시사합니다.
연구진은 또한 종양 내 전체 돌연변이 수나 DNA 구조의 대규모 변화와 같은 다른 유전적 요인들이 이러한 차이를 설명할 수 있는지 조사했습니다. 연구진은 이들이 광범위한 유전적 측면에서 매우 유사하다는 것을 발견했으며, 이는 관찰된 독특한 행동들이 단순히 일반적인 유전적 혼란 때문이 아니라 특정 돌연변이의 존재로 인한 것임을 나타냅니다. 또한 연구진은 종양 내 면역 체계의 존재와 환자의 생존율을 조사했으나, 데이터는 두 그룹의 환자 모두에서 돌연변이 유형과 직접적으로 연결될 수 있는 명확하고 일관된 패턴을 보여주지 않았습니다.
이러한 발견은 이 신호 경로 내의 모든 돌연변이가 동일하다는 생각을 뒤흔듭니다. 연구는 두 돌연변이가 동일한 일반적 경로를 활성화하더라도, 서로 다른 방식으로 수행하여 암 세포 내부에 서로 다른 내부 상태를 유도한다는 점을 시사합니다. AKT 돌연변이는 PIK3CA 돌연변인의 단순한 강화 버전이 아니라, 독특한 유전자 활성 프로필과 단백질 신호 체계를 생성하는 것으로 보입니다. 이러한 구별은 이 돌연변이들을 치료 목적으로 하나로 묶는 것이 너무 광범위할 수 있음을 시사한다는 점에서 중요합니다. 저자들은 현재의 치료법이 두 경우 모두에 효과가 있을 수는 있지만, 근본적인 생물학은 다르며, 향후 치료는 이러한 특정 분자적 차이에 맞춰 조정되어야 할 수도 있다고 결론지었습니다. 이 연구는 아직 한 돌연변이가 다른 돌연변이보다 특정 약물에 더 잘 반응한다는 것을 증명하지는 못했지만, 이들을 별도로 조사해야 할 명확한 생물학적 근거를 제공합니다.
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