Tumor intrinsic regulation of PD-L1 and of interferon Type I via an SLC25A1-driven mitochondrial pathway, influences the anti-tumor immune response

يعمل الجهاز المناعي كدورية مستمرة داخل جسم الإنسان، حيث يمسح بحثاً عن الخلايا التي خرجت عن السيطرة. وعندما يرصد خلية سرطانية، يرسل قوات متخصصة، تُعرف باسم الخلايا التائية (T cells)، لتدمير هذا التهديد. ومع ذلك، فإن الخلايا السرطانية ماكرة؛ إذ غالباً ما ترتدي تنكراً لخداع الجهاز المناعي وإيهامه بأنها غير ضارة. وأحد أكثر أساليب التنكر شيوعاً هو بروتين يُسمى PD-L1، والذي يستقر على سطح الورم ويرسل إشارة "توقف" إلى الخلايا التائية، آمراً إياها بالتراجع. وهذا هو السبب في أن العديد من علاجات السرطان الحديثة تركز على مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهي أدوية مصممة لتعطيل هذا التنكر والسماح للجهاز المناعي برؤية الورم ومهاجمته مرة أخرى. وبينما أنقذت هذه العلاجات أرواحاً، إلا أنها لا تعمل مع الجميع. وقد سعى العلماء طويلاً لفهم سبب استجابة بعض الأورام بشكل كبير بينما تظل أورام أخرى غير مرئية للجهاز المناعي، وما هي العوامل الداخلية داخل الخلية السرطانية نفسها التي قد تتحكم في هذا التفاعل.

لقد كشف فريق من الباحثين في جامعة جورج تاون عن رابط مفاجئ بين محطة طاقة الخلية وقدرتها على الاختباء من الجهاز المناعي. فداخل كل خلية، تعمل الميتوكوندريا كمولدات للطاقة، لكنها تحتوي أيضاً على حلقات صغيرة خاصة بها من المادة الوراثية، وهي متميزة عن الحمض النووي الرئيسي في نواة الخلية. ركز الباحثون على بروتين محدد يُسمى SLC25A1، والذي يعمل كحارس بوابة، حيث ينقل جزيئات الوقود الأساسية من وإلى الميتوكوندريا. واكتشفوا أنه عندما يكون هذا البروتين نشطاً للغاية، فإنه يحفز سلسلة من التفاعلات تبدأ من داخل الميتوكوندريا وتنتهي بتغيير الخلية لطريقة تفاعلها مع الجهاز المناعي. وتتضمن هذه العملية تسرباً عرضياً للمادة الوراثية الميتوكوندرية إلى الجسم الرئيسي للخلية، وهو ما تفسره الخلية كعلامة على وجود عدوى فيروسية. هذا الإنذار الكاذب يجبر الخلية على إنتاج نوع معين من إشارات الإنذار، المعروف باسم "إنترفيرون من النوع الأول"، والذي يساعد عادة في محاربة الفيروسات، ولكنه في هذا السياق يغير سلوك الخلية السرطانية أيضاً.

أظهرت الدراسة أن نظام الإنذار الداخلي هذا لا يكتفي بإطلاق تحذير فحسب، بل يؤثر مباشرة على مستوى تنكر PD-L1. ووجد الباحثون أن الأورام التي تحتوي على مستويات عالية من بروتين SLC25A1 كانت في الواقع أكثر حساسية لعلاج نقاط التفتيش المناعية من تلك التي تحتوي على مستويات منخفضة منه. قد يبدو هذا منافياً للمنطق للوهلة الأولى، لأن هذه الأورام تنتج أيضاً المزيد من تنكر PD-L1، مما يجعل من المفترض نظرياً صعوبة القضاء عليها. ومع ذلك، أوضح الباحثون أن المستويات العالية من إشارة الإنذار خلقت حالة من الاستعداد في الجهاز المناعي. كانت الخلايا السرطانية تصرخ أساساً "أنا تحت الهجوم" بينما تحاول التخفي في الوقت ذات نفسه. وعندما قام الأطباء بسد آلية الاختباء باستخدام دواء، تمكن الجهاز المناعي، الذي كان مستعداً بالفعل بفعل إشارة الإنذار، من شن هجوم قوي وفعال. وفي تجارب أجريت على الفئران، انكمشت الأورام التي كانت تمتلك مستويات عالية من SLC25A1 بشكل ملحوظ عند علاجها بالعلاج بالأجسام المضادة، بينما لم تظهر الأورام ذات المستويات المنخفضة من البروتين أي استجابة تذكر.

ولفهم كيفية حدوث ذلك بدقة، نظر الفريق عن كثب في الخطوات داخل الخلية. ووجدوا أن بروتين SLC25A1 يتسبب في تسرب المادة الوراثية الميتوكوندرية إلى القسم الرئيسي للخلة. ويتم اكتشاف هذا التسرب بواسطة بروتين مستشعر، والذي ينشط بدوره مساراً يؤدي إلى إنتاج إشارات الإنذار. كما اكتشف الباحثون طريقة ثانية ومنفصلة يتحكم من خلالها هذا البروتين في تنكر PD-L1؛ إذ يغير نشاط SLC25A1 التركيبة الكيميائية للخلية، مما يزيد من مستويات مادة تُسمى "الفومارات". تعمل هذه المادة مثل مفتاح يفتح ويدمر بروتيناً يُسمى Keap1. في الحالة الطبيعية، يساعد Keap1 في تكسير PD-L1، مما يبقي مستوياته منخفضة. وعندما يتم تدمير Keap1، يتراكم PD-L1 على سطح الخلية. وهذا يعني أن الخلية السرطانية تستخدم عملية التمثيل الغذائي الداخلية الخاصة بها لإنشاء درع أقوى، ولكنها من خلال القيام بذلك، تخلق نقطة ضعف يمكن استغلالها بواسطة الطب الحديث.

اختبر الباحثون ما إذا كانت هذه الآلية خاصة بأنواع معينة من الخلايا أم أنها قاعدة عامة. فقد فحصوا خلايا سرطان الرئة البشرية وخلايا الميلانوما لدى الفئران، وفي كلتا الحالتين، أدى وجود بروتين SLC25A1 إلى نفس النمط من الإشارات المناعية وإنتاج PD-L1. حتى أنهم عزلوا أكثر الخلايا استعصاءً، وهي الخلايا الشبيهة بالخلايا الجذعية، والتي غالباً ما تكون مسؤولة عن نمو الورم ومقاومة العلاج، ووجدوا أن هذه الخلايا أظهرت أقوى استجابة لنظام الإنذار الداخلي هذا. وللتأكد من أن تسرب المادة الوراثية كان هو السبب، استخدموا طريقة لإزالة الحمض النووي الميتوكوندري من الخلايا. وعندما أُزيل الحمض النووي، توقفت إشارات الإنذار، ولم تعد الخلايا تستجيب لبروتين SLC25A1 بنفس الطريقة. وقد أثبت ذلك أن وجود الحمض النووي الميتوكوندري في المكان الخاطئ كان هو المحفز الأساسي لهذه العملية برمتها.

يشير هذا الاكتشاف إلى أن مستوى SLC25A1 في الورم يمكن أن يكون علامة مفيدة للأطباء للتنبؤ بمدى استجابة المريض للعلاج المناعي. وتشير الدراسة إلى أن المرضى الذين تمتلك أورامهم مستويات عالية من هذا البروتين من المرجح أن يحققوا نتائج أفضل عند علاجهم بالأدوية التي تغلق PD-L1. كما أشار الباحثون إلى أن هذا الاكتشاف يفتح آفاقاً جديدة لاستراتيجيات العلاج؛ فإذا كان الورم لا يستجيب للعلاج المناعي، فقد يكون من الممكن استخدام أدوية تستهدف بروتين SLC25A1 أو المسارات الكيميائية التي يتحكم فيها لجعل الورم أكثر وضوحاً للجهاز المناعي. وعلى العكس من ذلك، في الحالات التي يكون الهدف فيها هو منع الورم من بناء دفاعاته، يمكن لسد هذا المسار أن يمنع السرطان من زيادة درع PD-L1 الخاص به. يسلط هذا العمل الضوء على الطبيعة المزدوجة المعقدة لبيولوجيا السرطان، حيث يمكن لنفس الآلية الداخلية التي تساعد الورم على النمو والاختباء أن تكون هي ذاتها السبب في جعله عرضة للتدمير بواسطة دفاعات الجسم الخاصة به.

تمتد آثار هذه النتائج إلى ما هو أبعد من مجرد فهم بروتين واحد؛ إذ تربط الدراسة بين الحالة التمثيلية للخلية —أي كيف تحرق الوقود وتنتج الطاقة— وقدرتها على التواصل مع الجهاز المناعي بشكل مباشر. وهذا يتحدى الرؤية القديمة التي تعتبر التمثيل الغذائي والمناعة عمليتين منفصلتين. وبدلاً من ذلك، تظهر الدراسة أن البيئة الكيميائية داخل الخلية السرطانية يمكن أن تحدد ما إذا كان الجهاز المناعي يراها كتهديد أو كصديق. وقد أكد الباحثون أنه بينما تعد النتائج واعدة، إلا أنها تستند إلى نماذج مختبرية ودراسات على الحيوانات، وأن هناك حاجة لمزيد من العمل لمعرفة مدى تطبيق ذلك على البشر في السياقات السريرية. ومع ذلك، فإن وضوح الآلية التي كشفوا عنها يوفر أساساً متيناً للأبحاث المستقبلية. فمن خلال فهم أن الميتوكوندريا يمكن أن تحفز حالة "محاكاة الفيروسات" وأن هذه الحالة تؤثر على تمويه السرطان، أصبح لدى العلماء الآن زاوية جديدة يمكن من خلالها مقاربة المشكلة الصعبة المتمثلة في علاج السرطانات المقاومة للعلاج. لا تدعي الدراسة أنها حلت مشكلة السرطان، لكنها حددت مفتاحاً حرجاً يتحكم في العلاقة بين الورم والجهاز المناعي، مما يوفر هدفاً جديداً لتحسين فعالية العلاجات المنقذة للحياة.