Tumor intrinsic regulation of PD-L1 and of interferon Type I via an SLC25A1-driven mitochondrial pathway, influences the anti-tumor immune response

Il sistema immunitario agisce come una costante pattuglia all'interno del corpo umano, setacciando alla ricerca di cellule che siano diventate indisciplinate. Quando individua una cellula cancerosa, invia truppe specializzate, note come cellule T, per distruggere la minaccia. Tuttavia, le cellule cancerose sono astute; spesso indossano un travestimento per ingannare il sistema immunitario e fargli credere di essere innocue. Uno dei travestimenti più comuni è una proteina chiamata PD-L1, che si trova sulla superficie del tumore e invia un segnale di "stop" alle cellule T, dicendo loro di fermarsi. Ecco perché molti trattamenti oncologici moderni si concentrano sugli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci progettati per bloccare questo travestimento e permettere al sistema immunitario di vedere e attaccare nuovamente il tumore. Sebbene questi trattamenti abbiano salvato vite, non funzionano per tutti. Gli scienziati cercano da tempo di capire perché alcuni tumori rispondano in modo drammatico mentre altri rimangono invisibili al sistema immunitario, e quali fattori interni all'interno della cellula cancerosa stessa possano controllare questa interazione.

Un team di ricercatori della Georgetown University ha scoperto un sorprendente legame tra la centrale elettrica della cellula e la sua capacità di nascondersi al sistema immunitario. All'interno di ogni cellula, i mitocondri agiscono come generatori di energia, ma contengono anche i propri piccoli loop di materiale genetico, distinti dal DNA principale nel nucleo della cellula. I ricercatori si sono concentrati su una proteina specifica chiamata SLC25A1, che funziona come un guardiano, spostando molecole di carburante essenziali dentro e fuori dai mitocondri. Hanno scoperto che quando questa proteina è altamente attiva, innesca una reazione a catena che inizia all'interno dei mitocondri e termina con la cellula che cambia il modo in cui interagisce con il sistema immunitario. Questo processo comporta il rilascio accidentale di materiale genetico mitocondriale nel corpo principale della cellula, che la cellula interpreta come un segno di infezione virale. Questo falso allarme costringe la cellula a produrre un tipo specifico di segnale di allarme, noto come interferone di Tipo I, che di solito aiuta a combattere i virus ma, in questo contesto, cambia anche il comportamento del cancro.

Lo studio ha rivelato che questo sistema di allarme interno fa molto più che suonare un avviso; influenza direttamente il livello del travestimento PD-L1. I ricercatori hanno scoperto che i tumori con alti livelli della proteina SLC25A1 erano in realtà più sensibili alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari rispetto a quelli con bassi livelli. Questo sembra controintuitivo a prima vista, perché questi tumori producevano anche più del travestimento PD-L1, il che dovrebbe teoricamente renderli più difficili da uccidere. Tuttavia, i ricercatori hanno spiegato che l'alto livello del segnale di allarme creava uno stato di prontezza nel sistema immunitario. Le cellule cancerose stavano essenzialmente gridando "Sono sotto attacco" mentre contemporaneamente cercavano di nascondersi. Quando i medici hanno bloccato il meccanismo di occultamento con un farmaco, il sistema immunitario, già preparato dal segnale di allarme, è stato in grado di lanciare un attacco potente ed efficace. In esperimenti condotti su topi, i tumori che presentavano alti livelli di SLC25A1 si sono rimpiccioliti significativamente quando trattati con la terapia anticorpale, mentre i tumori con bassi livelli della proteina hanno mostrato scarsa o nulla risposta.

Per capire esattamente come ciò sia accaduto, il team ha esaminato da vicino i passaggi all'interno della cellula. Hanno scoperto che la proteina SLC25A1 causa la fuoriuscita di materiale genetico mitocondriale nel compartimento principale della cellula. Questa perdita viene rilevata da una proteina sensore, che poi attiva una via che porta alla produzione dei segnali di allarme. I ricercatori hanno anche scoperto un secondo modo, separato, con cui questa proteina controlla il travestimento PD-L1. L'attività di SLC25A1 cambia la composizione chimica della cellula, aumentando i livelli di una sostanza chiamata fumarato. Questa sostanza agisce come una chiave che sblocca e distrugge una proteina chiamata Keap1. Normalmente, Keap1 aiuta a degradare PD-L1, mantenendo bassi i suoi livelli. Quando Keap1 viene distrutta, PD-L1 si accumula sulla superficie della cellula. Ciò significa che la cellula cancerosa sta usando il proprio metabolismo interno per creare uno scudo più forte, ma facendo così, crea una vulnerabilità che può essere sfruttata dalla medicina moderna.

I ricercatori hanno testato se questo meccanismo fosse specifico per certi tipi di cellule o se fosse una regola generale. Hanno esaminato cellule di cancro al polmone umano e cellule di melanoma di topo e, in entrambi i casi, la presenza della proteina SLC25A1 portava allo stesso schema di segnalazione immunitaria e produzione di PD-L1. Hanno persino isolato le cellule staminali del cancro più ostinate, che sono spesso responsabili della crescita tumorale e della resistenza al trattamento, e hanno scoperto che queste cellule mostravano la risposta più forte a questo sistema di allarme interno. Per confermare che la fuoriuscita di materiale genetico fosse la causa, hanno utilizzato un metodo per rimuovere il DNA mitocondriale dalle cellule. Quando il DNA è stato rimosso, i segnali di allarme si sono fermati e le cellule non hanno più risposto alla proteina SLC25A1 nello stesso modo. Ciò ha dimostrato che la presenza del DNA mitocondriale nel posto sbagliato era l'innesco essenziale per l'intero processo.

Questa scoperta suggerisce che il livello di SLC25A1 in un tumore potrebbe servire come un utile marcatore per i medici per prevedere quanto bene un paziente risponderà all'immunoterapia. Lo studio indica che i pazienti i cui tumori presentano alti livelli di questa proteina hanno probabilmente un esito migliore quando trattati con farmaci che bloccano PD-L1. I ricercatori hanno anche osservato che questa scoperta apre nuove possibilità per le strategie di trattamento. Se un tumore non risponde all'immunoterapia, potrebbe essere possibile utilizzare farmaci che mirano alla proteina SLC25A1 o alle vie chimiche che controlla per rendere il tumore più visibile al sistema immunitario. Viceversa, in situazioni in cui l'obiettivo è prevenire che il tumore costruisca le proprie difese, bloccare questa via potrebbe impedire al cancro di aumentare il suo scudo PD-L1. Il lavoro evidenzia una natura duplice e complessa della biologia del cancro, dove lo stesso meccanismo interno che aiuta un tumore a crescere e nascondersi può anche essere proprio ciò che lo rende suscettibile alla distruzione da parte delle difese del proprio corpo.

Le implicazioni di queste scoperte vanno oltre la semplice comprensione di una singola proteina. Lo studio collega lo stato metabolico di una cellula — come brucia il carburante e produce energia — direttamente alla sua capacità di comunicare con il sistema immunitario. Ciò sfida la vecchia visione secondo cui metabolismo e immunità siano processi separati. Invece, mostra che l'ambiente chimico all'interno di una cellula cancerosa può dettare se il sistema immunitario veda essa come una minaccia o un'amica. I ricercatori hanno sottolineato che, sebbene i risultati siano promettenti, si basano su modelli di laboratorio e studi sugli animali, e sono necessari ulteriori lavori per vedere come questo si applichi agli esseri umani in contesti clinici. Tuttavia, la chiarezza del meccanismo che hanno scoperto fornisce una solida base per la ricerca futura. Comprendendo che i mitocondri possono innescare uno stato di mimetismo virale e che questo stato influenza il camuffamento del cancro, gli scienziati hanno ora un nuovo angolo da cui approcciare il difficile problema del trattamento dei tumori resistenti. Lo studio non sostiene di aver risolto il problema del cancro, ma ha identificato un interruttore critico che controlla la relazione tra un tumore e il sistema immunitario, offrendo un nuovo bersaglio per migliorare l'efficacia dei trattamenti salvavita.