Tumor intrinsic regulation of PD-L1 and of interferon Type I via an SLC25A1-driven mitochondrial pathway, influences the anti-tumor immune response

Het immuunsysteem fungeert als een constante patrouille binnen het menselijk lichaam, waarbij het scant op cellen die buiten de lijnen zijn gaan kleuren. Wanneer het een kankercel opspoort, stuurt het gespecialiseerde troepen, bekend als T-cellen, om de dreiging te vernietigen. Kankercellen zijn echter slim; ze dragen vaak een vermomming om het immuunsysteem te misleiken en de indruk te wekken dat ze onschadelijk zijn. Een van de meest voorkomende vermommingen is een eiwit genaamd PD-L1, dat op het oppervlak van de tumor zit en een "stop"-signaal naar de T-cellen stuurt, waarmee hen wordt verteld om niet in te grijpen. Dit is de reden waarom veel moderne kankerbehandelingen zich richten op immuuncheckpointremmers, medicijnen die ontworft zijn om deze vermomming te blokkeren en het immuunsysteem weer in staat te stellen de tumor te zien en aan te vallen. Hoewel deze behandelingen levens hebben gered, werken ze niet voor iedereen. Wetenschappers proberen al lang te begrijpen waarom sommige tumoren spectaculair reageren terwijl andere onzichtbaar blijven voor het immuunsysteem, en welke interne factoren binnen de kankercel zelf deze interactie controleren.

Een team onderzoekers van Georgetown University heeft een verrassende link ontdekt tussen de energiecentrale van de cel en het vermogen ervan om zich voor het immuunsysteem te verbergen. Binnen elke cel fungeren mitochondriën als energiegeneratoren, maar ze bevatten ook hun eigen kleine lussen van genetisch materiaal, die verschillen van het hoofd-DNA in de kern van de cel. De onderzoekers richtten zich op een specifiek eiwit genaamd SLC25A1, dat functioneert als een poortwachter die essentiële brandstofmoleculen de mitochondriën in en uit beweegt. Ze ontdekten dat wanneer dit eiwit zeer actief is, het een kettingreactie in gang zet die binnen de mitochondriën begint en eindigt met de manier waarop de cel haar interactie met het immuunsysteem verandert. Dit proces houdt in dat er per ongeluk mitochondriaal genetisch materiaal vrijkomt in het hoofdgedeelte van de cel, wat de cel interpreteert als een teken van een virale infectie. Dit valse alarm dwingt de cel om een specifiek type alarmsignaal te produceren, bekend als Type I interferon, dat normaal gesproken helpt bij het bestrijden van virussen, maar in deze context ook het gedrag van de kanker verandert.

De studie onthulde dat dit interne alarmsysteem meer doet dan alleen een waarschuwing afgeven; het beïnvloedt direct het niveau van de PD-L1-vermomming. De onderzoekers ontdekten dat tumoren met hoge niveaus van het SLC25A1-eiwit eigenlijk gevoeliger waren voor immuuncheckpointtherapie dan tumoren met lage niveaus. Dit lijkt in eerste instantie tegenstrijdig, omdat deze tumoren ook meer van de PD-L1-vermomming produceren, wat hen theoretisch moeilijker te doden zou moeten maken. Echter, de onderzoekers legden uit dat de hoge niveaus van het alarmsignaal een staat van paraatheid creëerden in het immuunsysteem. De kankercellen riepen in feite "Ik word aangevallen" terwijl ze tegelijkertijd probeerden zich te verbergen. Wanneer artsen het verbergingsmechanisme blokkeerden met een medicijn, was het immuunsysteem, dat al door het alarmsignaal geprimed was, in staat om een krachtige en effectieve aanval te lanceren. In experimenten met muizen krompen tumoren met hoge niveaus van SLC25A1 aanzienlijk wanneer ze werden behandeld met de antilichaamtherapie, terwijl tumoren met lage niveaus van het eiwit weinig tot geen reactie vertoonden.

Om precies te begrijpen hoe dit gebeurde, keken het team nauwgezet naar de stappen binnen de cel. Ze ontdekten dat het SLC25A1-eiwit ervoor zorgt dat mitochondriaal genetisch materiaal in het hoofdcompartiment van de cel lekt. Deze lekkage wordt gedetecteerd door een sensor-eiwit, dat vervolgens een route activeert die leidt tot de productie van de alarmsignalen. De onderzoekers ontdekten ook een tweede, aparte manier waarop dit eiwit de PD-L1-vermomming controleert. De activiteit van SLC25A1 verandert de chemische samenstelling van de cel, waardoor de niveaus van een stof genaamd fumaraat toenemen. Deze stof werkt als een sleutel die een eiwit genaamd Keap1 ontgrendelt en vernietigt. Normaal gesproken helpt Keap1 bij het afbreken van PD-L1, waardoor de niveaus laag blijven. Wanneer Keap1 wordt vernietigd, hoopt PD-L1 zich op het oppervlak van de cel op. Dit betekent dat de kankercel haar eigen interne metabolisme gebruikt om een sterker schild te creëren, maar daarmee ook een kwetsbaarheid creëert die door moderne geneeskunde kan worden geëxploiteerd.

De onderzoekers testten of dit mechanisme specifiek was voor bepaalde celtypen of dat het een algemene regel was. Ze bekeken menselijke longkankercellen en muizenmelanoomcellen, en in beide gevallen leidde de aanwezigheid van het SLC25A1-eiwit tot hetzelfde patroon van immuunsignalering en PD-L1-productie. Ze isoleerden zelfs de meest hardnekkige, stamcelachtige kankercellen, die vaak verantwoordelijk zijn voor tumorgroei en resistentie tegen behandeling, en vonden dat deze cellen de sterkste reactie vertoonden op dit interne alarmsysteem. Om te bevestigen dat de lekkage van genetisch materiaal de oorzaak was, gebruikten ze een methode om het mitochondriale DNA uit de cellen te verwijderen. Toen het DNA weg was, stopten de alarmsignalen en reageerden de cellen niet langer op het SLC25A1-eiwit op dezelfde manier. Dit bewees dat de aanwezigheid van het mitochondriale DNA op de verkeerde plek de essentiële trigger was voor het hele proces.

Deze ontdekking suggereert dat het niveau van SLC25A1 in een tumor een nuttige marker kan zijn voor artsen om te voorspellen hoe goed een patiënt zal reageren op immunotherapie. De studie geeft aan dat patiënten wier tumoren hoge niveaus van dit eiwit hebben, waarschijnlijk een betere uitkomst zullen hebben bij behandeling met medicijnen die PD-L1 blokkeren. De onderzoekers merkten ook op dat deze bevinding nieuwe mogelijkheden opent voor behandelstrategieën. Als een tumor niet reageert op immunotherapie, is het mogelijk om medicijnen te gebruiken die gericht zijn op het SLC25A1-eiwit of de chemische routes die het controleert, om de tumor zichtbaarder te maken voor het immuunsysteem. Omgekeerd, in situaties waarin het doel is om te voorkomen dat de tumor zijn verdediging opbouwt, zou het blokkeren van dit pad kunnen voorkomen dat de kanker zijn PD-L1-schild vergroot. Het werk benadrukt een complexe dualiteit in de kankerbiologie, waarbij hetzelfde interne mechanisme dat een tumor helpt groeien en zich te verbergen, ook juist hetgeen kan zijn waardoor de tumor vatbaar wordt voor vernietiging door de eigen verdediging van het lichaam.

De implicaties van deze bevindingen strekken zich uit voorbij het begrijpen van slechts één eiwit. De studie verbindt de metabole staat van een cel — hoe zij brandstof verbrandt en energie produceert — direct met haar vermogen om te communiceren met het immuunsysteem. Dit daagt het oude beeld uit dat metabolisme en immuniteit gescheiden processen zijn. In plaats daarvan laat het zien dat de chemische omgeving binnen een kankercel kan dicteren of het immuunsysteem het als een bedreiging of als een vriend ziet. De onderzoekers benadrukten dat hoewel de resultaten veelbelovend zijn, ze gebaseerd zijn op laboratoriummodellen en dierstudies, en dat er verdere arbeid nodig is om te zien hoe dit van toepassing is op mensen in klinische settings. De helderheid van het door hen ontdekte mechanisme biedt echter een solide fundament voor toekomstig onderzoek. Door te begrijpen dat de mitochondria een staat van virale mimicry kunnen triggeren en dat deze staat ook het camouflagevermogen van de kanker beïnvloedt, hebben wetenschappers nu een nieuw perspectief om de moeilijke kwestie van het behandelen van resistente kankers aan te pakken. De studie beweert niet het probleem van kanker te hebben opgelost, maar heeft een cruciale schakelaar geïdentificeerd die de relatie tussen een tumor en het immuunsysteem controleert, wat een nieuw doelwit biedt voor het verbeteren van de effectiviteit van levensreddende behandelingen.