Antitumor Effects of Quercetin and Luteolin in MeWo Melanoma Cells: Potential Association with GPER Signaling

يتخذ سرطان الجلد أشكالاً عديدة، ولكن أخطرها هو الميلانوما (سرطان الخلايا الصبغية)، وهو مرض يبدأ في الخلايا المنتجة للصبغة في الجلد. وبينما يمكن غالباً إزالة الميلانوما في مراحلها المبكرة عن طريق الجراحة، يصبح المرض أكثر صعوبة في العلاج بمجرد انتشاره إلى أجزه أخرى من الجسم. ولعقود من الزمن، بحث العلماء عن طرق جديدة لمنع هذه الخلايا العدوانية من النمو والتحرك، متجاوزين العلاج الكيميائي والعلاج المناعي التقليدي. ويتضمن أحد المسارات الواعدة استغلال الأنظمة الهرمونية في الجسم نفسه. وعلى الرغم من أن الميلانوما لا تُعتبر عادةً نوعاً من السرطان المحفز بالهرمونات، فقد اكتشف الباحثون أنها تمتلك مستقبلات — وهي بروتينات متخصصة على سطح الخلية — يمكنها الارتباط بالإستروجين، وهو هرمون يرتبط عادةً بالتكاثر. وتعمل هذه المستقبلات، المعروفة باسم مستقبلات الإستروجين المقترنة ببروتين G، مثل المفاتيح التي يمكنها إحداث تغييرات سريعة داخل الخلية، مما يؤثر على ما إذا كانت ستعيش أو تنقسم أو تموت. ويبقى السؤال: هل يمكن للمركبات النباتية الطبيعية، التي تحاكي بنية الإستروجين، أن تقلب هذه المفاتيح لإيقاف السرطان؟

في دراسة حديثة، وضع فريق من الباحثين في الجامعة الأردنية وجامعة العلوم والتكنولوجيا الأردنية (الزيتونة) هدفهم لاختبار هذه الفكرة باستخدام مركبين نباتيين شائعين يوجدان في الفواكه والخضروات: الكيرسيتين (quercetin) واللوتولين (luteolin). تنتمي هذه المواد إلى فئة من المواد الكيميائية تسمى "الفلافونويدات"، وهي معروفة بخصائصها المضادة للأكسدة وقدرتها على محاربة السرطان. ركز العلماء عملهم على خلايا MeWo، وهي سلالة محددة من خلايا الميلانوما تتميز بالعدوانية والقدرة على الانتشار، ولكن على عكس أنواع الميلانوما الأخرى، فهي لا تحمل طفرة جينية معينة تستهدفها الأدوية الحديثة. جعل هذا من خلايا MeWo حالة اختبار مهمة لإيجاد علاجات تعمل من خلال آليات مختلفة. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان الكيرسيتين واللوتولين يمكنهما إبطاء نمو هذه الخلايا، وإذا كان الأمر كذلك، ما إذا كانا يفعلان ذلك من خلال التفاعل مع مستقبلات الإستروجين على سطح الخلية.

ولإيجاد الإجابة، قام الفريق بتنمية خلايا الميلانوما في المختبر ومعالجتها بكميات متفاوتة من المركبين النباتيين. وراقبوا عن كثب كيفية استجابة الخلايا بمرور الوقت. كانت النتائج واضحة: أوقف كل من الكيرسيتين واللوتولين تكاثر الخلايا السرطانية. وكان التأثير يعتمد على الجرعة، مما يعني أنه كلما زادت كمية المركب، انخفض عدد الخلايا الحية. وعند أعلى التركيزات التي تم اختبارها، تم تثبيط الخلايا بشكل كبير. كما لاحظ الباحثون أن الخلايا بدأت في تغيير شكلها، حيث انكمشت وانفصلت عن السطح الذي كانت تنمو عليه، وهي علامات كلاسيكية على موت الخلية. ومن خلال تحليل الخلايا تحت المجهر واستخدام تقنيات صبغ متخصصة، أكدوا أن الخلايا لم تكتفِ فقط بإيقاف نموها، بل كانت تمر بنشاط بعملية موت مبرمج تُعرف باسم "الموت الخلوي المبرمج" (apoptosis). وهذا تمييز حاسم، لأنه يعني أن المركبات كانت توجه الخلايا السرطانية لتدمير نفسها بدلاً من تسميمها بشكل عشوائي.

ذهبت الدراسة إلى أبعد من ذلك لتحديد كيفية تسبب هذه المركبات النباتية في موت الخلايا بالضبط. بحث الباحثون في الآلات الداخلية للخلية، وتحديداً المسارات التي تتحكم في دورة الخلية — وهي سلسلة الخطوات التي تتخذها الخلية للانقسام. ووجدوا أن العلاج تسبب في تعثر الخلايا عند نقاط تفتيش محددة في هذه الدورة، مما منعها من إكمال عملية الانقسام. حيث توقفت بعض الخلايا أثناء نسخ مادتها الوراثية، بينما توقفت أخرى قبيل انقسامها إلى اثنتين. هذا التوقف في دورة الخلية جمد فعلياً قدرة الورم على التوسع. علاوة على ذلك، بحث الفريق في مسارات الإشارات التي تخبر الخلية ما إذا كانت ستعيش أم تموت. واكتشفوا أن العلاج قلل من نشاط إشارة البقاء المعروفة باسم مسار "Akt"، والذي غالباً ما يساعد الخلايا السرطانية على مقاومة الموت. وفي الوقت نفسه، أدى إلى زيادة نشاط مسار آخر، وهو مسار "ERK"، والذي بدا في هذا السياق أنه يدفع الخلايا نحو الموت المبرمج.

كان جزء مركزي من التحقيق هو إثبات أن هذه التأثيرات مرتبطة بالفعل بمستقبلات الإستروجين. وللقيام بذلك، استخدم الباحثون "مُعطلاً" محدداً، وهو جزيء مصمم لإغلاق مستقبلات الإستروجين حتى لا تتمكن من العمل. وعندما أضافوا هذا المعطل إلى الخلايا قبل معالجتها بالكيرسيتين أو اللوتولين، ضعفت التأثيرات المضادة للسرطان بشكل كبير. كانت الخلايا أكثر عرضة للبقاء والاستمرار في النمو مقارنة بمعالجتها بالمركبات النباتية وحدها. وفرت هذه التجربة دليلاً قوياً على أن المركبات النباتية كانت تعمل من خلال التفاعل مع مستقبلات الإستروجين على سطح الخلية. كما وجد الباحثون أن المركبات زادت من عدد هذه المستقبلات على سطح الخلية، مما يشير إلى أن العلاج قد يجعل الخلايا أكثر حساسية لهذه الإشارات.

كما فحصت الدراسة قدرة الخلايا السرطانية على الحركة، وهو عامل حاسم في كيفية انتشار الميلانوما إلى أعضاء أخرى. وباستخدام اختبار يقيس عدد الخلايا التي يمكنها الزحف عبر حاجز ضيق، وجد الببحاث أن كلاً من الكيرسيتين واللوتولين قللا بشكل كبير من قدرة الخلايا على التنقل. كانت الخلايا المعالجة أقل عرضة للهجرة بكثير من الخلايا غير المعالجة. وكان هذا الانخفاض في الحركة يعتمد أيضاً على مستقبلات الإستروجين، حيث أدى حظر المستقبلات إلى استعادة بعض قدرة الخلايا على الحركة. تشير النتائج إلى أن هذه المركبات النباتية لا تكتفي فقط بإيقاف نمو السرطان، بل تعيق أيضاً قدرته على الانتشار، مما يعالج اثنين من أخطر جوانب المرض.

بينما أُجريت الدراسة في بيئة مختبرية باستخدام خلايا مزروعة في طبق، فإن النتائج تقدم لمحة مقنعة حول كيفية استخدام المركبات الطبيعية لاستهداف الميلانوما. لقد أثبت الباحثون أن الكيرسيتين واللوتولين يمكنهما بفعالية إبطاء نمو خلايا الميلانوما العدوانية، وإجبارها على الموت، ومنعها من الحركة، وكل ذلك من خلال آلية تتضمن مستقبلات الإستروجين في الجسم. ويشير العمل إلى أن هذه المركبات الغذائية الشائعة يمكن تطويرها لتصبح علاجات مساعدة، تُستخدم جنباً إلى جنب مع العلاجات الموجودة لتحسين النتائج للمرضى. ومع ذلك، يلاحظ المؤلفون بحذر أن هذه النتائج خاصة بالخلايا في المختبر، وأن هناك حاجة لمزيد من الأبحاث لفهم كيفية سلوك هذه المركبات في البيئة المعقدة لجسم الإنسان. وتؤكد الدراسة أن مسار مستقبل الإستروجين هو هدف قابل للاستهداف لمحاربة الميلانوما، وأن المركبات النباتية الطبيعية تحمل وعداً بتنشيط هذا المسار لإيقاف المرض.