Structural variants contribute substantially to complex trait heritability

تخيل أن جسدك عبارة عن مكتبة ضخمة ومعقدة تحتوي على التعليمات لبناء وتشغيل إنسان. لعقود من الزمن، حاول العلماء قراءة هذه التعليمات لفهم سبب اختلاف أطوال الناس، ولماذا يصاب البعض بالأمراض بينما يظل آخرون أصحاء، ولماذا تنتقل سمات معينة عبر العائلات. لقد وجدوا أن "الكتب" في هذه المكتبة مكتوبة بشفرة مكونة من حروف صغيرة تسمى الحمض النووي (DNA). ركز معظم البحث الذي تم حتى الآن على الأخطاء المطبعية المكونة من حرف واحد في هذه الشفرة، والمعروفة باسم "تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة" (SNPs). فكر في الأمر كأن حرفاً واحداً تغير من 'A' إلى 'G' في جملة ما. هذه التغييرات الصغيرة سهلة الرصد وقد ساعدت العلماء في العثست على آلاف الأدلة حول السمات البشرية.

ومع ذلك، هناك مشكلة. فحتى بعد العثور على كل تلك الأخطاء المطبعية المكونة من حرف واحد، لم يستطع العلماء تفسير القصة الكاملة لسبب اختلاف الناس. الأمر يشبه العثور على بضع كلمات مكتوبة بشكل خاطئ، لكنك لا تزال لا تفهم لماذا تبدو فقرة كاملة منطقية أو غير منطقية. هذه القطعة المفقودة من اللغز تسمى "الوراثية المفقودة" (missing herability). اشتبه العلماء في أن المكتبة قد تحتوي على تغييرات أكبر وأكثر دراماتيكية لم يلحظوها. تخيل لو أنه بدلاً من مجرد خطأ مطبعي، تم حذف فصل كامل، أو تكرار فقرة، أو نقل جملة إلى كتاب آخر تماماً. تُسمى هذه "المتغيرات الهيكلية" (Structural Variants - SVs). ولأنها كبيرة وفوضوية للغاية، كان من الصعب جداً العثور عليها باستخدام الأدوات القديمة منخفضة الدقة التي استخدمها العلماء لقراءة الحمض النووي. وحتى الآن، لم يكن أحد يعرف مدى مساهمة هذه التغييرات الهيكلية الكبيرة في تشكيل هويتنا.

تقدم هذه الورقة أداة ذكية جديدة تسمى MiXeR-SV، والتي تسمح أخيراً للعلماء بقياس تأثير هذه التغييرات الهيكلية الضخمة. عامل الباحثون الحمض النووي كأنه لغز كبير. كانوا يعلمون أنه حتى لو لم تتمكن من رؤية التغييرات الهيكلية الكبيرة مباشرة، فإنها غالباً ما تترك "آثار أقدام" أو "ظلالاً" على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) المجاورة لها، لأن خيوط الحمض النووي مترابطة بإحكام. ومن خلال استخدام خريطة خاصة لهذه الآثار، استطاع الفريق النظر في بيانات 135 سمة مختلفة من السمات البشرية — مثل الطول، وعدد خلايا الدم، ومخاطر الأمراض — وطرح السؤال التالي: "كم من الاختلاف بين الناس ناتج في الواقع عن هذه التغييرات الهيكلية الكبيرة؟"

النتائج تشبه العثور على صندوق كنز مخفي في المكتبة. اكتشف الفريق أن المتغيرات الهيكلية ليست مجرد أعطال نادرة؛ بل هي لاعبون رئيسيون في البيولوجيا البشرية. وبينما تشكل هذه التغييرات الكبيرة أقل من 0.6% من جميع الاختلافات الجينية التي فحصوها، إلا أنها تفسر جزءاً كبيراً بشكل مفاجئ من الاختلافات بين الناس. بالنسبة لبعض السمات، تمثل المتغيرات الهيكلية ما يصل إلى 32% من إجمالي الوراثية.

يختلف التأثير بشكل هائل اعتماداً على السمة، تماماً كما أن الغرف المختلفة في المكتبة تتأثر بأنواع مختلفة من الأضرار:

• الدم والتمثيل الغذائي: كانت السمات "الدموية" (hematological) و"الاستقلابية" (metalbolic) هي الأكثر تأثراً. فعلى سبيل المثال، يتأثر عدد خلايا الدم الحمراء لديك بشدة بهذه التغييرات الهيكلية الكبيرة.
• مخاطر الأمراض: أظهرت سمات مثل مرض السكري من النوع الأول وسرطان البروستاتا "إثراءً" هائلاً، مما يعني أن المتغيرات الهيكلية مرتبطة بقوة بمخاطر هذه الحالات. إحدى السمات، وهي السكري من النوع الأول، أظهرت إثراءً بمقدار 61.5 ضعفاً، مما يعني أن التغييرات الكبيرة كانت أكثر عرضة للارتباط بالسمة بأكثر من 60 مرة مما قد توحي به الصدفة.
• الطول وحجم الجسم: حتى بالنسبة لسمات مثل الطول، والتي يُعرف أنها تتأثر بآلاف التغييرات الصغيرة، لا تزال هذه المتغيرات الهيكلية الكبيرة تلعب دوراً مهماً، وإن كانت أقل هيمنة من سمات الدم.

الباحثون لم يكتفوا بالتخمين؛ بل أثبتوا ذلك من خلال اختبارات صارمة. لقد بنوا "لوحتين مرجعيتين" مختلفتين للعثور على هذه الآثار: إحداهما تعتمد على تسلسل القراءة الطويلة (كاميرا عالية التقنية ترى الجملة كاملة دفعة واحدة) والأخرى تعتمد على طريقة قائمة على الرسم البياني (graph-based method). وعندما قارنوا نتائجهم، تطابقت 93.5% من السمات التي حددوها كسمات مهمة تماماً بين اللوحتين. كما اختبروا نظريتهم في مجموعة سكانية مختلفة تماماً (أشخاص من أصول شرق آسيوية من بنك البيانات الياباني - Biobank Japan) ووجدوا نفس الأنماط، مما أكد أن هذه التغييرات الكبيرة هي جزء عالمي من البيولوجيا البشرية، وليست مجرد صدفة لمجموعة واحدة.

ولعل الأمر الأكثر إثارة هو أن الورقة تشير إلى أن هذه التغييرات الهيكلية الكبيرة قد تكون المفتاح لحل لغز "الوراثية المفقودة". فعندما أضاف الباحثون المتغيرات الهيكلية في نماذجهم، ارتفع إجمالي كمية الوراثية التي استطاعوا تفسيرها. وفي الواقع، كلما زادت "الوراثية المفقودة" لسمة ما (الفجوة بين ما يتشاركه التوائم وما تفسره تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة)، زاد احتمال أن تكون المتغيرات الهيكلية هي القطعة المفقودة. ويشير المؤلفون إلى أنه بينما يعد هذا الارتباط فرضية قوية، إلا أنه يتطلب مزيداً من الاختبار لتأكيد أن المتغيرات الهيكلية تسبب الوراثية المفقودة بشكل مباشر.

باختأصار، تخبرنا هذه الورقة أنه لفهم السمات البشرية حقاً، لا يمكننا الاكتفاء بالبحث عن الأخطاء المطبعية المكونة من حرف واحد فقط. يجب أن نبدأ في البحث عن الفصول المفقودة، والفقرات المكررة، والجمل المعاد ترتيبها في مكتبتنا الجينية. ومن خلال استخدام هذه الأداة الجديدة، يمكن للعلماء أخيراً البدء في قراءة أجزاء دليل التعليمات التي كانت غير مرئية سابقاً، مما يقربنا أكثر من فهم التعقيد الكامل لما يجعلنا ما نحن عليه.