Structural variants contribute substantially to complex trait heritability

कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक विशाल, जटिल पुस्तकालय है जिसमें एक इंसान को बनाने और चलाने के निर्देश रखे हैं। दशकों से, वैज्ञानिक इन निर्देशों को पढ़ने की कोशिश कर रहे हैं ताकि यह समझ सकें कि लोगों की लंबाई अलग-अलग क्यों होती है, कुछ लोग बीमार क्यों पड़ जाते हैं जबकि अन्य स्वस्थ रहते हैं, और कुछ लक्षण परिवारों में क्यों चलते हैं। उन्होंने पाया कि इस पुस्तकालय में "किताबें" एक कोड में लिखी गई हैं जो डीएनए (DNA) नामक छोटे अक्षरों से बना है। अधिकांश शोध अब तक इस कोड में होने वाली एकल-अक्षर की गलतियों पर केंद्रित रहा है, जिन्हें एसएनपी (SNPs - Single Nucleotide Polymorphisms) कहा जाता है। इन्हें ऐसे समझें जैसे किसी वाक्य में एक अक्षर 'A' से बदलकर 'G' हो गया हो। ये छोटे बदलाव आसानी से पहचाने जा सकते हैं और इन्होंने वैज्ञानिकों को मानवीय लक्षणों के बारे में हजारों सुराग खोजने में मदद की है।

हालाँकि, एक समस्या है। यहाँ तक कि इन एकल-अक्षर की गलतियों को खोजने के बाद भी, वैज्ञानिक यह नहीं समझा सके कि लोग एक-दूसरे से अलग क्यों हैं। यह कुछ ऐसा है जैसे कुछ गलत वर्तनी वाले शब्द मिल जाएं, लेकिन फिर भी आप यह न समझ पाएं कि एक पूरा पैराग्राफ अर्थपूर्ण क्यों है या क्यों नहीं। इस गायब हिस्से को "मिसिंग हेरिटेबिलिटी" (missing heritability) कहा जाता है। वैज्ञानिकों को संदेह था कि पुस्तकालय में बहुत बड़े, अधिक नाटकीय बदलाव भी हो सकते हैं जिन्हें वे मिस कर रहे हैं। कल्पना कीजिए कि केवल एक टाइपो (वर्तनी की गलती) के बजाय, एक पूरा अध्याय हटा दिया गया हो, एक पैराग्राफ को डुप्लिकेट कर दिया गया हो, या एक वाक्य को पूरी तरह से किसी दूसरी किताब में स्थानांतरित कर दिया गया हो। इन्हें स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स (SVs - Structural Variants) कहा जाता है। क्योंकि ये इतने बड़े और अव्यवस्थित होते हैं, इसलिए वैज्ञानिकों द्वारा डीएनए को पढ़ने के लिए उपयोग किए जाने वाले पुराने, कम-रिज़ॉल्यूशन वाले उपकरणों के साथ इन्हें खोजना अविश्वसनीय रूप से कठिन था। अब तक, कोई नहीं जानता था कि ये बड़े संरचनात्मक परिवर्तन वास्तव में हमें कौन बनाते हैं, इसमें कितना योगदान देते हैं।

यह शोध पत्र MiXeR-SV नामक एक नया, चतुर उपकरण पेश करता है जो अंततः वैज्ञानिकों को इन विशाल डीएनए परिवर्तनों के प्रभाव को मापने की अनुमति देता है। शोधकर्ताओं ने डीएनए लाइब्रेरी को एक विशाल पहेली की तरह माना। वे जानते थे कि भले ही आप इन बड़े संरचनात्मक परिवर्तनों को सीधे नहीं देख सकते, लेकिन वे पास के एकल-अक्षर वाले टाइपो (SNPs) पर अपने "पदचिह्न" या "परछाइयाँ" छोड़ते हैं क्योंकि डीएनए के धागे आपस में मजबूती से जुड़े होते हैं। इन पदचिह्नों के एक विशेष मानचित्र का उपयोग करके, टीम ने 105 अलग-अलग मानवीय लक्षणों—जैसे लंबाई, रक्त कोशिकाओं की संख्या और बीमारियों का जोखिम—के डेटा को देखा और पूछा: "लोगों के बीच का अंतर वास्तव में इन बड़े संरचनात्मक परिवर्तनों के कारण कितना है?"

परिणाम एक लाइब्रेरी में छिपे हुए खजाने के मिलने जैसे हैं। टीम ने पाया कि स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स (SVs) केवल दुर्लभ त्रुटियां नहीं हैं; वे मानव जीव विज्ञान के प्रमुख खिलाड़ी हैं। जबकि ये बड़े बदलाव उनके द्वारा देखे गए सभी आनुवंशिक विविधताओं के 0.6% से भी कम हिस्सा बनाते हैं, वे लोगों के बीच के अंतरों की व्याख्या करने में आश्चर्यजनक रूप से बड़ी भूमिका निभाते हैं। कुछ लक्षणों के लिए, SVs कुल हेरिटेबिलिटी (वंशानुगतता) का 32% तक हिस्सा होते हैं।

इसका प्रभाव अलग-अलग लक्षणों पर बहुत भिन्न होता है, ठीक वैसे ही जैसे लाइब्रेरी के अलग-अलग कमरों में क्षति के अलग-अलग प्रकार होते हैं।

• रक्त और चयापचय (Blood and Metabolism): "हेमेटोलॉजिकल" (रक्त संबंधी) और "मेटाबॉलिक" (चयापचय संबंधी) लक्षण सबसे अधिक प्रभावित थे। उदाहरण के लिए, आपके पास लाल रक्त कोशिकाओं की संख्या इन बड़े संरचनात्मक परिवर्तनों से काफी प्रभावित होती है।
• रोगों का जोखिम: टाइप 1 मधुमेह (Type 1 Diabetes) और प्रोस्टेट कैंसर जैसे लक्षण अत्यधिक संवर्धन (enrichment) दिखाते हैं, जिसका अर्थ है कि SVs इन स्थितियों के जोखिम से मजबूती से जुड़े हुए हैं। एक लक्षण, टाइप 1 मधुमेह, ने 61.5 गुना संवर्धन दिखाया, जिसका अर्थ है कि बड़े परिवर्तन यादृच्छिक संयोग की तुलना में इस लक्षण से जुड़ने की 60 गुना अधिक संभावना रखते हैं।
• लंबाई और शरीर का आकार: ऊंचाई जैसे लक्षणों के लिए भी, जो हजारों सूक्ष्म परिवर्तनों से प्रभावित होते हैं, ये बड़े स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स अभी भी एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, हालांकि वे रक्त संबंधी लक्षणों की तुलना में कम प्रभावी हैं।

शोधकर्ताओं ने केवल अनुमान नहीं लगाया; उन्होंने कठोर परीक्षण के माध्यम से इसे साबित किया। उन्होंने इन पदचिह्नों को खोजने के लिए दो अलग-अलग "मानचित्र" (रेफरेंस पैनल) बनाए: एक लॉन्ग-रीड सीक्वेंसिंग (एक उच्च-तकनीकी कैमरा जो पूरे वाक्य को एक साथ देखता है) पर आधारित और दूसरा ग्राफ-आधारित पद्धति पर आधारित। जब उन्होंने अपने निष्कर्षों की तुलना की, तो उनके द्वारा चिह्नित महत्वपूर्ण लक्षणों में से 93.5% दोनों मानचित्रों के बीच पूरी तरह से मेल खा गए। उन्होंने एक पूरी तरह से अलग आबादी (बायोबैंक जापान से पूर्वी एशियाई मूल के लोग) में भी अपने सिद्धांत का परीक्षण किया और उन्हीं पैटर्न को पाया, जिससे यह पुष्टि हुई कि ये बड़े परिवर्तन मानव जीव विज्ञान का एक सार्वभौमिक हिस्सा हैं, न कि केवल एक समूह का संयोग।

सबसे रोमांचक बात यह है कि यह शोध पत्र सुझाव देता है कि ये बड़े संरचनात्मक परिवर्तन "मिसिंग हेरिटेबिलिटी" के रहस्य को सुलझाने की कुंजी हो सकते हैं। जब शोधकर्ताओं ने अपने मॉडलों में SVs को जोड़ा, तो उनके द्वारा समझाई जा सकने वाली कुल हेरिटेबिलिटी बढ़ गई। वास्तव में, जिस लक्षण में जितनी अधिक "मिसिंग" हेरिटेबिलिटी थी (जुड़वा बच्चों के बीच साझा गुणों और एकल-अक्षर वाले टाइपो द्वारा स्पष्ट की जा सकने वाली मात्रा के बीच का अंतर), उतनी ही अधिक संभावना थी कि स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स वह गायब हिस्सा थे। लेखक नोट करते हैं कि हालांकि यह सहसंबंध एक मजबूत परिकल्पना है, लेकिन इसकी पुष्टि करने के लिए और अधिक परीक्षण की आवश्यकता है कि क्या SVs सीधे तौर पर मिसिंग हेरिटेबिलिटी का कारण बनते हैं।

संक्षेप में, यह शोध पत्र हमें बताता है कि मानव लक्षणों को वास्तव में समझने के लिए, हम केवल एकल-अक्षर की गलतियों को नहीं देख सकते। हमें अपने जेनेटिक लाइब्रेरी में गायब अध्यायों, डुप्लिकेट पैराग्राफ और पुनर्व्यवस्थित वाक्यों को देखना शुरू करना होगा। इस नए उपकरण का उपयोग करके, वैज्ञानिक अंततः उन हिस्सों को पढ़ना शुरू कर सकते हैं जो पहले अदृश्य थे, जिससे हमें यह समझने के करीब लाया जा सके कि वास्तव में हमें कौन बनाता है।