Structural variants contribute substantially to complex trait heritability

당신의 몸이 인간을 만들고 운영하기 위한 지침을 담고 있는 거대하고 정교한 도서관이라고 상상해 보십시오. 수십 년 동안 과학자들은 왜 사람들이 서로 다른 키를 가졌는지, 왜 어떤 이들은 병에 걸리고 어떤 이들은 건강을 유지하는지, 그리고 왜 특정 형질이 가족 내에서 유전되는지를 이해하기 위해 이 지침들을 읽으려고 노력해 왔습니다. 그들은 이 도서관의 "책"들이 DNA라고 불리는 아주 작은 글자로 이루어진 코드로 쓰여 있다는 것을 발견했습니다. 지금까지의 대부분의 연구는 SNP(단일 염기 다형성)라고 알려진 이 코드 속의 단일 글자 오타에 집중해 왔습니다. 이것은 문장에서 'A'가 'G'로 바뀌는 것과 같은 변화를 의미합니다. 이러한 작은 변화들은 찾아내기가 쉬웠으며, 인간의 형질에 대한 수천 가지의 단서를 찾는 데 도움을 주었습니다.

하지만 문제가 있습니다. 이러한 단일 글자 오타들을 모두 찾아냈음에도 불구하고, 과학자들은 여전히 왜 사람들이 서로 다른지에 대한 전체 이야기를 설명할 수 없었습니다. 이는 마치 몇 개의 철자가 틀린 단어를 찾아냈지만, 여전히 왜 전체 문단이 말이 되거나 되지 않는지를 이해하지 못하는 것과 같습니다. 이 잃어버린 퍼즐 조각을 "누락된 유전율(missing heritability)"이라고 부릅니다. 과학자들은 도서관에 자신들이 놓치고 있는 훨씬 더 크고 극적인 변화들이 있을 것이라고 의심했습니다. 만약 단순한 오타 대신, 책의 한 장 전체가 삭제되거나, 문단이 복제되거나, 문장이 완전히 다른 책으로 이동했다면 어떨지 상상해 보십시오. 이것들을 구조적 변이(Structural Variants, SVs)라고 부릅니다. 이들은 매우 크고 무질서하기 때문에, DNA를 읽는 데 사용되었던 기존의 저해상도 도구들로는 찾아내기가 매우 어려웠습니다. 지금까지는 이러한 거대한 구조적 변화가 우리의 정체성에 실제로 얼마나 기여하는지 아무도 알지 못했습니다.

이 논문은 과학자들이 이러한 거대한 DNA 변화의 영향을 마침 finally 측정할 수 있게 해주는 MiXeR-SV라는 새롭고 영리한 도구를 소개합니다. 연구진은 DNA 도서관을 거대한 퍼즐처럼 다루었습니다. 그들은 비록 구조적 변화를 직접 볼 수는 없더라도, DNA 가닥들이 서로 밀접하게 연결되어 있기 때문에 이러한 변화가 근처의 단일 글자 오타(SNP)에 "발자국"이나 "그림자"를 남긴다는 것을 알고 있었습니다. 이 발자국의 특별한 지도를 사용하여, 연구팀은 키, 혈액 세포 수, 질병 위험 등 105가지의 서로 다른 인간 형질 데이터를 살펴보고 다음과 같이 물었습니다. "사람들 사이의 차이는 실제로 이러한 거대한 구조적 변화에 의해 얼마나 발생하는가?"

결과는 도서관에서 숨겨진 보물 상자를 발견한 것과 같았습니다. 연구팀은 구조적 변이가 단순히 드문 오류가 아니라, 인간 생물학의 주요 플레이어라는 것을 발견했습니다. 이 거대한 변화들은 그들이 조사한 모든 유전적 변이 중 0.6% 미만을 차지하지만, 사람들 사이의 차이를 설명하는 데 있어 놀라울 정도로 큰 비중을 차지합니다. 어떤 형질의 경우, SV는 전체 유전율의 최대 32%까지 설명합니다.

영향력은 도서관의 각 방마다 손상 유형이 다른 것처럼 형질에 따라 크게 다릅니다.

• 혈액 및 대사: "혈액학적(hematological)" 형질과 "대사(metabolic)" 형질이 가장 큰 영향을 받았습니다. 예를 들어, 당신이 가진 적혈구의 수는 이러한 큰 구조적 변화에 의해 크게 좌우됩니다.
• 질병 위험: 제1형 당뇨병과 전립선암 같은 형질은 엄청난 농축(enrichment)을 보였는데, 이는 SV가 이러한 질환의 위험과 강력하게 연관되어 있음을 의미합니다. 제1형 당뇨병이라는 하나의 형질은 61.5배의 농축을 보였는데, 이는 거대한 변화들이 무작위 확률보다 60배 이상 더 높은 확률로 해당 형질과 연결되어 있음을 뜻합니다.
• 키와 체격: 수천 개의 미세한 변화에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 키와 같은 형질에서도, 이 거대한 구조적 변이들은 여전히 중요한 역할을 했지만, 혈액 형질만큼 지배적이지는 않았습니다.

연구진은 단순히 추측한 것이 아니라 엄격한 테스트를 통해 이를 증명했습니다. 그들은 이 발자국을 찾기 위해 두 가지 다른 "지도"(참조 패널)를 구축했습니다. 하나는 문장 전체를 한 번에 보는 고성능 카메라인 롱 리드 시퀀싱(long-read sequencing)에 기반한 것이고, 다른 하나는 그래프 기반 방식에 기반한 것입니다. 연구팀이 이들의 발견을 비교했을 때, 중요하다고 표시된 형질의 93.5%가 두 지도 사이에서 완벽하게 일치했습니다. 또한 그들은 동양인 혈통(Biobank Japan의 동아시아인)의 다른 집단에서도 이 이론을 테스트했으며, 동일한 패턴을 발견하여 이러한 거대한 변화가 특정 집단만의 우연이 아니라 인류 생물학의 보편적인 부분임을 확인했습니다.

아마도 가장 흥미로운 점은, 이 논문이 이러한 거대한 구조적 변화가 "누락된 유전율"의 미스터리를 해결할 열쇠가 될 수 있음을 시사한다는 것입니다. 연구진이 모델에 SV를 추가했을 때, 그들이 설명할 수 있는 총 유전율은 증가했습니다. 실제로, 어떤 형질이 더 많은 "누락된" 유전율(쌍둥이가 공유하는 부분과 단일 글자 오타가 설명하는 부분 사이의 간극)을 가지고 있는지에 따라, 구조적 변이가 그 누락된 조각일 가능성이 더 높았습니다. 저자들은 이 상관관계가 강력한 가설이지만, SV가 누락된 유전율을 직접적으로 유발하는지 확인하기 위해서는 추가적인 테스트가 필요하다고 언급했습니다.

요약하자면, 이 논문은 인간의 형질을 진정으로 이해하기 위해서는 단일 글자 오타만을 봐서는 안 된다는 것을 말해줍니다. 우리는 DNA 도서관에서 사라진 장, 복제된 문단, 그리고 재배치된 문장들을 보기 시작해야 합니다. 이 새로운 도구를 사용함으로써, 과학자들은 마침내 이전에는 보이지 않았던 지침서의 부분들을 읽기 시작할 수 있으며, 우리를 우리 자신으로 만드는 복잡성을 온전히 이해하는 데 한 걸음 더 다가갈 수 있습니다.