A Computational Cancer GWAS Screen Highlights Structural Variation at the 7q22.1 Locus Near STAG3

لفهم كيفية بدء السرطان، غالبًا ما ينظر العلماء إلى التعليمات المكتوبة في حمضنا النووي (DNA). هذه التعليمات ليست مجرد قائمة من الحروف الفردية؛ بل هي مكتبة معقدة حيث يمكن أن تكون فقرات كاملة مفقودة، أو مكررة، أو مُعاد ترتيبها. لعقود من الزمن، قام الباحثون بمسح هذه المكتبات بحثًا عن أخطاء مطبعية صغيرة — تغييرات في حرف واحد — للعثور على أدلة حول سبب إصابة بعض الأشخاص بالسرطان بينما لا يصاب آخرون. ومع ذلك، فإن هذه الطريقة بها نقطة عمياء؛ فهي غالبًا ما تغفل عمليات إعادة الترتيب الأكبر والأكثر دراماتيكية للنص الجيني، والمعروفة باسم المتغيرات الهيكلية (structural variants). هذه المتغيرات هي قطع من الحمض النووي، تتراوح من خمسين حرفًا إلى آلاف الحروف، والتي يتم حذفها، أو نسخها، أو نقلها. ولأن هذه التغييرات تحدث غالبًا في مناطق متكررة وفوضوية من الجينوم، فقد كافحت الأدوات القياسية المستخدمة لقراءة الحمض النووي لرؤيتها بوضوح. وتكون هذه الفجوة واسعة بشكل خاص عند النظر في الجينات التي تكون نشطة أثناء الانقسام المنصف (meiosis)، وهي عملية انقسام الخلايا الخاصة التي تنتج الحيوانات المنوية والبويضات. هذه الجينات حيوية لإصلاح الحمض النووي، وعندما تتعطل، يمكن أن تترك الباب مفتوحًا لتطور السرطان في وقت لاحق من الحياة.

لقد أخذت دراسة جديدة أجراها كوشيك تشودهوري في جامعة سارلاند في ألمانيا نظرة جديدة على هذه المناطق الخفية. ومن خلال الجمع بين مجموعتين قويتين من البيانات الجينية — إحداهما مبنية من تسلسل القراءات القصيرة القياسي والأخرى من تقنية القراءة الطويلة المتقدمة التي يمكنها الرؤية عبر الأجزاء الفوضوية من الجينوم — رسم الباحث خريطة تفصيلية للمتغيرات الهيكلية بالقرب من واحد وثلاثين جينًا مشاركًا في الانقسام المنصف. كان الهدف هو معرفة ما إذا كانت عمليات إعادة الترتيب الجينية الكبيرة هذه، والتي تم تجاهلها إلى حد كبير في دراسات السرطان السابقة، تتوافق بالفعل مع نقاط خطر السرطان المعروفة. وجدت الدراسة أن هذه المتغيرات الهيكلية ليست ضوضاء عشوائية؛ فهي أكثر عرضة للوجود بالقرب من إشارات خطر السرطان مما هو متوقع بمحض الصدفة. والأهم من ذلك، حددت الدراسة حذفًا محددًا بطول 442 حرفًا على الكروموسوم 7 يقع بجوار عامل خطر معروف لسرطان القولون والمستقيم. يقع هذا الحذف بالقرب من جين يسمى STAG3، والذي يعمل كنسخة احتياطية لجين معروف بالفعل بتسببه في سرطان القولون والمست المستقيم عندما يتعطل في الجسم. وبينما لا تثبت الدراسة أن هذا الحذف يسبب السرطان، إلا أنها تشير إلى أن STAG3 هو مرشح قوي لمزيد من الاستقصاء، مما يقدم خيطًا جديدًا حول كيفية تأثير التغيرات الجينية الموروثة على خطر الإصابة بالسرطان.

بدأت الدراسة بالإقرار بوجود قصور في كيفية ممارسة علم وراثة السرطان لسنوات. فالاختبارات الجينية القياسية، التي تستخدم المصفوفات لمسح الجينوم، ممتازة في العثور على تغييرات الحرف الواحد، لكنها سيئة جدًا في رصد إعادة الترتيب الهيكلي الأكبر. تخيل محاولة قراءة كتاب حيث تم تمزيق صفحات كاملة أو لصقها في ترتيب خاطئ؛ قد يرى الماسح الضوئي القياسي النص الموجود في الصفحات المتبقية فقط ويغفل الأجزاء المفقودة أو الموضوعة في غير مكانها تمامًا. وهذا ينطبق بشكل خاص على الجينات المشاركة في الانقسام المنصف، والتي غالبًا ما تكون محاطة بتسلسلات DNA متكررة تربك أدوات القراءة القياسية. ولإصلاح ذلك، استخدم تشودهوري مجموعتين مختلفتين من البيانات. جاءت الأولى من gnomAD، وهي قاعدة بيانات ضخمة للمعلومات الجينية من حوالي 63,000 شخص، والتي تم إنشاؤها باستخدام تسلسل القراءات القصيرة القياسي. وجاءت الثانية من "اتحاد مرجع البانجينوم البشري" (Human Pangenome Reference Consortium)، الذي استخدم تقنية تسلسل القراءات الطويلة لرسم خرائط جينومات 47 فردًا بدقة أكبر بكثير، مما سمح بالتقاط المناطق المعقدة التي فاتتها المجموعة الأولى.

ركز الباحث على ثلاثين جينًا محددًا. سبعة عشر منها كانت جينات سرطانية معروفة جيدًا، بينما كانت الجينات الأربعة عشر الأخرى جينات غنية بالانقسام المنصف، مما يعني أن وظيفتها الأساسية هي العمل أثناء تكوين الحيوانات المنوية والبويضات. سألت الدراسة سؤالاً بسيطاً: هل تتداخل المتغيرات الهيكلية في هذه الجينات مع مواقع خطر السرطان المعروفة؟ وللإجابة على ذلك، قارن الباحث الخرائط الجينية مع كتالوج يضم أكثر من 6,000 إشارة لخطر السرطان تم تحديدها في دراسات سابقة. كانت النت النتائج مذهلة؛ حيث كانت المتغيرات الهيكلية الموجودة في النوافذ المحيطة بهذه الجينات الثلاثين أكثر عرضة للتداخل مع إشارة خطر السرطان بثماني مرات تقريبًا مقارنة بالمتغيرات الموجودة في أماكن أخرى من الجينوم. وهذا يشير إلى أن النقطة العمياء في الأبحاث السابقة كانت حقيقية، وأن هذه التغييرات الجينية الكبيرة تلعب على الأرجح دورًا في القابلية للإصابة بالسرطان مما كان العلماء يفتقدونه.

كان أحد أهم النتائج هو أن بيانات القراءة الطويلة من مشروع البانجينوم كشفت عن 187 متغيرًا هيكليًا فشلت بيانات القراءة القصيرة القياسية تمامًا في اكتشافها. لم تكن هذه المتغيرات "الخفية" مبعثرة عشوائيًا؛ بل كانت مركزة في مناطق الجينات الغنية بالانقسام المنصف. وهذا يؤكد أن الطبيعة المعقدة والمتكررة لهذه الجينات المحددة تجعل دراستها صعبة باستخدام التكنولوجيا القديمة، وأن أدوات القراءة الطويلة الجديدة ضرورية لرؤية الصورة الكاملة. حددت الدراسة 913 ارتباطًا إجماليًا يتعلق بهذه الجينات الغنية بالانقسام المنصف، وربطتها بأنواع مختلفة من السرطان بما في ذلك سرطان الثدي والبروستاتا وسرطان الجلد.

ركز الجزء الأكثر تفصيلاً من الدراسة على موقع محدد في الكروموسوم 7، يُعرف باسم موضع 7q22.1، وهو بؤرة معروفة لخطر سرطان القولون والمستقيم. حددت الدراسات السابقة تغيرين في حرف واحد في هذه المنطقة يرتبطان بقوة بهذا المرض، ولكن نظرًا لأن هذه التغييرات وقعت بين الجينات، لم يعرف العلماء أي جين تؤثر عليه. أشارت الخرائط القياسية إلى جين قريب يسمى TRIM4 ببساطة لأنه كان الجار الأقرب، ولكن لم يكن هناك دليل على أن TRIM4 مشارك فعليًا في المرض.

كشف تحليل تشودهوري عن حذف بطول 442 حرفًا يقع مباشرة بين إشارتي الخطر المعلومتين. وُجد هذا الحذف في حوالي 0.9 بالمائة من السكان. وبينما لم تستطع الدراسة إثبات أن هذا الحذف هو السبب المباشر للخطر بشكل قاطع، إلا أن موقعه مثير للريبة للغاية. فهو يقع في نفس الحي الجيني الصغير الذي توجد فيه إشارات الخطر، ضمن نافذة تبلغ 8,700 حرف فقط. ثم بحث الباحث في الجينات الموجودة في هذه المنطقة ليرى أي منها قد يكون الهدف الحقيقي. يوجد جينان، GJC3 وAZGP1، بين الحذف والجين الرئيسي التالي، ولكن لم يظهر أي منهما أي علامات على كونهما منظمين بواسطة إشارات الخطر في أنسجة القولون. ومع ذلك، أظهر الجين STAG3، الواقع على بعد حوالي 289,000 حرف في اتجاه المصب، إشارة قوية. STAG3 هو النسخة الخاصة بالانقسام المنصف من STAG2، وهو جين يتغير تكرارًا في أورام سرطان القولون والمستقيم. وجدت الدراسة أن STAG3 له صلة معروفة بالتعبير الجيني في القولون، مما يشير إلى أن إشارات الخطر والحذف قد ينظمان STAG3 من مسافة بعيدة.

تتوخى الورقة الحذر في عدم الادعاء بأن هذا الاكتشاف يحل لغز سرطان القولون والمستقيم. يشير الباحث إلى أنه لم يتم إثبات ارتباط الحذف وإشارات الخطر في نفس شريط DNA رسميًا، ولم تُجرَ أي تجارب مخبرية لاختبار ما إذا كان الحذف يغير بالفعل طريقة عمل STAG3. هذه الدراسة هي مسح حوسبي، وهي وسيلة لفرز كميات هائلة من البيانات للعثم عن أكثر الخيوط واعدًا. وهي تشير إلى أن STAG3 هو جين مرشح يستحق المزيد من الدراسة، خاصة لأنه يتوافق مع قصة بيولوجية: جين يساعد في إصلاح الحمض النووي أثناء الانقسام المنصف، عندما يتم توريثه في شكل تالف، يمكن أن يجعل الشخص أكثر عرضة للإصابة بالسرطان في وقت لاحق من الحياة.

يسلط هذا العمل الضوء على تحول في كيفية مقاربة العلماء لعلم وراثة السرطان. فمن خلال تجاوز المسح البسيط لحرف بحرف وتبني التقنيات التي يمكنها رؤية التغييرات الهيكلية الأكبر، يجد الباحثون روابط جديدة بين حمضنا النووي الموروث والمرض. وتوضح الدراسة أن المتغيرات الهيكلية "المفقودة" ليست مجرد ضوضاء؛ بل هي على الأرج likely قطع رئيسية في اللغز، خاصة في المناطق المعقدة من الجينوم التي كافحت الأدوات القياسية لقراءتها. بالنسبة لموضع 7q22.1، توفر النتائج اتجاهًا ملموسًا للأبحاث المستقبلية، مما ينقل التركيز من جين مجاور عام إلى مرشح محدد وذي منطق بيولوجي يمكن أن يفسر لماذا يولد بعض الناس بخطر أعلى للإصابة بسرطان القولون والمستقيم.