A Computational Cancer GWAS Screen Highlights Structural Variation at the 7q22.1 Locus Near STAG3

Per capire come abbia inizio il cancro, gli scienziati spesso osservano le istruzioni scritte nel nostro DNA. Queste istruzioni non sono solo un elenco di singole lettere; sono una biblioteca complessa dove interi paragrafi possono essere mancanti, duplicati o riorganizzati. Per decenni, i ricercatori hanno scansionato queste biblioteche alla ricerca di minuscoli errori di battitura — cambiamenti di una singola lettera — per trovare indizi sul perché alcune persone sviluppino il cancro e altre no. Tuttavia, questo metodo presenta un punto cieco. Spesso perde di vista le riorganizzazioni più ampie e drammatiche del testo genetico, note come varianti strutturali. Queste sono blocchi di DNA, che vanno da cinquanta lettere a migliaia, che vengono eliminati, copiati o spostati. Poiché questi cambiamenti avvengono spesso in regioni genomiche disordinate e ripetitive, gli strumenti standard utilizzati per leggere il DNA hanno faticato a vederli chiaramente. Questo divario è particolarmente ampio quando si osservano i geni che sono attivi durante la meiosi, il particolare processo di divisione cellulare che crea sperma e uova. Questi geni sono vitali per riparare il DNA e, quando malfunzionano, possono lasciare la porta aperta allo sviluppo del cancro più avanti nella vita.

Un nuovo studio condotto da Koushik Chowdhury presso l'Università del Saarland in Germania ha esaminato con uno sguardo fresco queste regioni nascoste. Combinando due potenti set di dati genetici — uno costruito sulla sequenziatura standard a lettura corta (short-read) e un altro basato sulla tecnologia avanzata a lettura lunga (long-read) che può vedere attraverso le parti disordinate del genoma — il ricercatore ha creato una mappa dettagliata delle varianti strutturali vicino a trentuno geni coinvolti nella meiosi. L'obiettivo era vedere se queste grandi riorganizzazioni genetiche, che erano state ampiamente ignorate negli studi precedenti sul cancro, coincidano effettivamente con i noti punti di rischio del cancro. Lo studio ha scoperto che queste varianti strutturali non sono rumore casuale; è significativamente più probabile che si trovino vicino ai segnali di rischio del cancro rispetto a quanto ci si aspetterebbe per puro caso. In particolare, la ricerca ha individuato una specifica delezione di 442 lettere sul cromosoma 7 che si trova proprio accanto a un noto fattore di rischio per il cancro del colon-retto. Questa delezione è situata vicino a un gene chiamato STAG3, che funge da versione di backup di un gene già noto per guidare il cancro del colon-retto quando malfunziona nel corpo. Sebbene lo studio non provi che questa delezione causi il cancro, suggerisce che STAG3 sia un forte candidato per ulteriori indagini, offrendo un nuovo indizio su come le variazioni genetiche ereditarie possano influenzare il rischio di cancro.

Lo studio è iniziato riconoscendo un limite nel modo in cui la genetica del cancro è stata praticata per anni. I test genetici standard, che utilizzano array per scansionare il genoma, sono eccellenti nel trovare cambiamenti di singola lettera, ma sono pessimi nel rilevare ampie riorganizzazioni strutturali. Immaginate di cercare di leggere un libro in cui intere pagine sono state strappate via o incollate nel ordine sbagliato; uno scanner standard potrebbe vedere solo il testo sulle pagine rimanenti e perdere interamente le sezioni mancanti o fuori posto. Questo è particolarmente vero per i geni coinvolti nella meiosi, che sono spesso circondati da sequenze di DNA ripetitive che confondono gli strumenti di lettura standard. Per risolvere questo problema, Chowdhury ha utilizzato due diversi dataset. Il primo proveniva da gnomAD, un enorme database di informazioni genetiche di circa 63.000 persone, generato utilizzando la sequenziatura standard a lettura corta. Il secondo proveniva dall'Human Pangenome Reference Consortium, che ha utilizzato la tecnologia di sequenziamento a lettura lunga per mappare i genomi di 47 individui con molta più precisione, catturando le regioni complesse che il primo dataset aveva mancato.

Il ricercatore si è concentrato su trentuno geni specifici. Diciassette di questi erano geni del cancro ben noti, mentre gli altri quattordici erano geni arricchiti per la meiosi, il cui compito primario è funzionare durante la creazione di sperma e uova. Lo studio si è posto una domanda semplice: le varianti strutturali in questi geni si sovrappongono ai noti luoghi di rischio del cancro? Per rispondere, il ricercatore ha confrontato le mappe genetiche con un catalogo di oltre 6.000 segnali di rischio del cancro identificati in studi precedenti. I risultati sono stati sorprendenti. Le varianti strutturali trovate nelle finestre intorno a questi trentuno geni erano quasi otto volte più probabili di sovrapporsi a un segnale di rischio del cancro rispetto alle varianti trovate altrove nel genoma. Ciò suggerisce che il punto cieco della ricerca precedente fosse reale e che queste modifiche genetiche più ampie stiano probabilmente giocando un ruolo nella suscettibilità al cancro che gli scienziati avevano mancato.

Uno dei risultati più significativi è stato che i dati a lettura lunga del progetto pangenoma hanno rivelato 187 varianti strutturali che i dati standard a lettura corta non sono riusciti affatto a rilevare. Queste varianti "invisibili" non erano sparse casualmente; erano concentrate nelle regioni geniche arricchite per la meiosi. Questo conferma che la natura complessa e ripetitiva di questi geni specifici li rende difficili da studiare con la vecchia tecnologia, e che i nuovi strumenti a lettura lunga sono essenziali per vedere il quadro completo. Lo studio ha identificato 913 associazioni totali riguardanti questi geni arricchiti per la meiosi, collegandoli a vari tipi di cancro, tra cui il cancro al seno, alla prostata e alla pelle.

La parte più dettagliata dello studio si è concentrata su una posizione specifica sul cromosoma 7, nota come locus 7q22.1, che è un noto hotspot per il rischio di cancro al colon-retto. Studi precedenti avevano identificato due cambiamenti di singola lettera in quest'area che erano fortemente collegati alla malattia, ma poiché questi cambiamenti si trovavano in una regione tra i geni, gli scienziati non sapevano quale gene stessero influenzando.

L'analisi di Chowdhury ha scoperto una delezione di 442 lettere situata proprio tra i due noti segnali di rischio. Questa delezione è stata trovata in circa lo 0,9 percento della popolazione. Sebbene lo studio non possa provare definitivamente che questa delezione sia la causa diretta del rischio, la sua posizione è altamente sospetta. Si trova nello stesso piccolo quartiere genetico dei segnali di rischio, entro una finestra di appena 8.700 lettere. Il ricercatore ha poi esaminato i geni in quest'area per vedere quale potesse essere il vero bersaglio. Due geni, GJC3 e AZGP1, si trovano fisicamente tra la delezione e il gene principale successivo, ma nessuno dei due ha mostrato segni di essere regolato dai segnali di rischio nel tessuto del colon. Tuttavia, il gene STAG3, situato circa 289.000 lettere a valle, ha mostrato un segnale forte. STAG3 è la versione specifica per la meiosi di STAG2, un gene che viene frequentemente mutato nei tumori del colon-retto. Lo studio ha scoperto che STAG3 ha un noto legame con l'espressione genica nel colon, suggerendo che i segnali di rischio e la delezione potrebbero regolare STAG3 da una certa distanza.

L'articolo è attento a non sostenere che questa scoperta risolva il mistero del cancro al colon-retto. Il ricercatore osserva che la delezione e i segnali di rischio non sono stati formalmente provati come collegati sullo stesso filamento di DNA, e non sono stati eseguiti esperimenti di laboratorio per testare se la delezione cambi effettivamente il modo in cui STAG3 funziona. Lo studio è uno screening computazionale, un modo per setacciare vasti quantitari di dati per trovare le piste più promettenti. Suggerisce che STAG3 sia un gene candidato che merita di essere studiato ulteriormente, particolarmente perché si inserisce in una storia biologica: un gene che aiuta a riparare il DNA durante la meiosi, quando viene ereditato in forma danneggiata, potrebbe rendere una persona più suscettibile al cancro più avanti nella vita.

Questo lavoro evidenzia un cambiamento nell'approccio degli scienziati alla genetica del cancro. Andando oltre le semplici scansioni lettera per lettera e abbracciando tecnologie capaci di vedere i cambiamenti strutturali più ampi, i ricercatori stanno trovando nuove connessioni tra il nostro DNA ereditato e la malattia. Lo studio dimosta che le varianti strutturali "mancanti" non sono solo rumore; sono probabilmente pezzi chiave del puzzle, specialmente nelle regioni complesse del genoma che gli strumenti standard hanno faticato a leggere. Per il locus 7q22.1, i risultati forniscono una direzione concreta per la ricerca futura, spostando l'attenzione da un generico gene vicino a un candidato specifico e biologicamente plausibile che potrebbe spiegare perché alcune persone nascano con un rischio maggiore di sviluppare il cancro al colon-retto.