A Computational Cancer GWAS Screen Highlights Structural Variation at the 7q22.1 Locus Near STAG3

कैंसर कैसे शुरू होता है, इसे समझने के लिए वैज्ञानिक अक्सर हमारे डीएनए में लिखे निर्देशों को देखते हैं। ये निर्देश केवल एकल अक्षरों की सूची नहीं हैं; बल्कि यह एक जटिल पुस्तकालय है जहाँ पूरे पैराग्राफ गायब, डुप्लिकेट या पुनर्व्यवस्थित हो सकते हैं। दशकों से, शोधकर्ता इन पुस्तकालयों को सूक्ष्म गलतियों—एकल अक्षर परिवर्तनों—को खोजने के लिए स्कैन कर रहे हैं ताकि यह पता लगाया जा सके कि क्यों कुछ लोग कैंसर विकसित करते हैं जबकि अन्य नहीं। हालाँकि, इस पद्धति में एक अंध बिंदु (blind spot) है। यह अक्सर आनुवंशिक पाठ के बड़े, अधिक नाटकीय पुनर्गठन को मिस कर देता है, जिन्हें स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स (structural variants) के रूप में जाना जाता है। ये डीएनए के वे हिस्से हैं, जो पचास से लेकर हजारों अक्षरों तक के होते हैं, जो हटा दिए जाते हैं, कॉपी किए जाते हैं या स्थानांतरित कर दिए जाते हैं। क्योंकि ये परिवर्तन अक्सर जीनोम के अस्त-व्यस्त, दोहराव वाले क्षेत्रों में होते हैं, इसलिए डीएनए को पढ़ने के लिए उपयोग किए जाने वाले मानक उपकरण उन्हें स्पष्ट रूप से देखने में संघर्ष करते रहे हैं। यह अंतर उन जीनों को देखते समय विशेष रूप से बड़ा हो जाता है जो अर्धसूत्रीविभाजन (meiosis) के दौरान सक्रिय होते हैं, जो शुक्राणु और अंडे बनाने की विशेष कोशिका विभाजन प्रक्रिया है। ये जीन डीएनए की मरम्मत के लिए महत्वपूर्ण हैं, और जब वे खराब होते हैं, तो वे जीवन में बाद में कैंसर विकसित होने के लिए द्वार खोल सकते हैं।

साारलैंड यूनिवर्सिटी, जर्मनी में कौशिक चौधरी द्वारा किए गए एक नए अध्ययन ने इन छिपे हुए क्षेत्रों पर एक नया दृष्टिकोण अपनाया है। दो शक्तिशाली जेनेटिक डेटा सेटों को मिलाकर—एक जो मानक शॉर्ट-रीड सीक्वेंसिंग से बना है और दूसरा उन्नत लॉन्ग-रीड तकनीक से जो जीनोम के अस्त-व्यस्त हिस्सों के पार देख सकती है—शोधकर्ता ने अर्धसूत्रीविभाजन में शामिल लगभग इकतीस जीनों के पास स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स का एक विस्तृत मानचित्र तैयार किया। इसका लक्ष्य यह देखना था कि क्या ये बड़े आनुवंशिक पुनर्गठन, जिन्हें पिछले कैंसर अध्ययनों में काफी हद तक अनदेखा किया गया था, वास्तव में ज्ञात कैंसर जोखिम स्थानों के साथ मेल खाते हैं। अध्ययन से पता चला कि ये स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स यादृच्छिक शोर (random noise) नहीं हैं; वे संयोग से होने की अपेक्षा की तुलना में कैंसर जोखिम संकेतों के पास पाए जाने की काफी अधिक संभावना रखते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि शोध ने गुणसूत्र 7 पर एक विशिष्ट, 442-अक्षर के विलोपन (deletion) की पहचान की है जो कोलोरेक्टल कैंसर के एक ज्ञात जोखिम कारक के ठीक बगल में स्थित है। यह विलोपन एक जीन के पास स्थित है जिसे STAG3 कहा जाता है, जो एक ऐसे जीन के बैकअप संस्करण के रूप में कार्य करता है जो शरीर में खराबी आने पर पहले से ही कोलोरेक्टल कैंसर को संचालित करने के लिए जाना जाता है। हालांकि यह अध्ययन यह साबित नहीं करता है कि यह विलोपन कैंसर का कारण बनता है, लेकिन यह सुझाव देता है कि STAG3 आगे की जांच के लिए एक मजबूत उम्मीदवार है, जो इस बात पर एक नया सुराग देता है कि कैसे विरासत में मिले आनुवंशिक परिवर्तन कैंसर के जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं।

अध्ययन की शुरुआत इस बात को स्वीकार करते हुए हुई कि वर्षों से कैंसर जेनेटिक्स में कैसे काम किया जाता है, इसमें एक सीमा थी। मानक जेनेटिक टेस्ट, जो जीनोम को स्कैन करने के लिए एरेज़ (arrays) का उपयोग करते हैं, एकल-अक्षर परिवर्तनों को खोजने में उत्कृष्ट हैं लेकिन बड़े स्ट्रक्चरल पुनर्गठनों को पहचानने में बहुत खराब हैं। कल्पना कीजिए कि आप एक ऐसी किताब पढ़ने की कोशिश कर रहे हैं जहाँ पूरे पन्ने फाड़ दिए गए हैं या गलत क्रम में चिपका दिए गए हैं; एक मानक स्कैनर केवल शेष पृष्ठों पर मौजूद टेक्स्ट को देख सकता है और गायब या गलत स्थान पर रखे गए अनुभागों को पूरी तरह से मिस कर सकता है। यह विशेष रूप से अर्धसूत्रीविभाजन (meiosis) से जुड़े जीनों के लिए सच है, जो अक्सर दोहराव वाले डीएनए अनुक्रमों से घिरे होते हैं जो मानक पढ़ने वाले उपकरणों को भ्रमित करते हैं। इसे ठीक करने के लिए, चौधरी ने दो अलग-अलग डेटासेट का उपयोग किया। पहला gnomAD से आया था, जो लगभग 63,000 लोगों की आनुवंशिक जानकारी का एक विशाल डेटाबेस है, जिसे मानक शॉर्ट-रीड सीक्वेंसिंग का उपयोग करके बनाया गया था। दूसरा ह्यूमन पैनजीनोम रेफरेंस कंसोर्टियम (Human Pangenome Reference Consortium) से आया था, जिसने बहुत अधिक सटीकता के साथ 47 व्यक्तियों के जीनोम को मैप करने के लिए लॉन्ग-रीड सीक्वेंसिंग तकनीक का उपयोग किया, जिससे उन जटिल क्षेत्रों को कैप्चर किया जा सका जिन्हें पहला डेटासेट मिस कर गया था।

शोधकर्ता ने तीस-एक विशिष्ट जीनों पर ध्यान केंद्रित किया। इनमें से सत्रह प्रसिद्ध कैंसर जीन थे, जबकि शेष चौदह अर्धसूत्रीविभाजन-समृद्ध (meiosis-enriched) जीन थे, जिसका अर्थ है कि उनका प्राथमिक कार्य शुक्राणु और अंडे के निर्माण के दौरान कार्य करना है। अध्ययन ने एक सरल प्रश्न पूछा: क्या इन जीनों में स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स ज्ञात कैंसर जोखिम स्थानों के साथ ओवरलैप होते हैं? इसका उत्तर देने के लिए, शोधकर्ता ने इन तीस-एक जीनों के विरुद्ध जेनेटिक मानचित्रों की तुलना 6,000 से अधिक कैंसर जोखिम संकेतों के कैटलॉग से की, जो पिछले अध्ययनों में पहचाने गए थे। परिणाम चौंकाने वाले थे। इन तीस-एक जीनों के आसपास के विंडोज़ में पाए गए स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स, जीनोम में कहीं भी पाए जाने वाले वेरिएंट्स की तुलना में कैंसर जोखिम संकेत के साथ ओवरलैप होने की संभावना आठ गुना अधिक थी। यह सुझाव देता है कि पिछले शोध में अंध बिंदु वास्तविक था और ये बड़े आनुवंशिक परिवर्तन संभवतः कैंसर संवेदनशीलता में भूमिका निभा रहे हैं जिन्हें वैज्ञानिक मिस कर रहे थे।

सबसे महत्वपूर्ण निष्कर्षों में से एक यह था कि पैनजीनोम प्रोजेक्ट के लॉन्ग-रीड डेटा ने 187 स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स का खुलासा किया जिन्हें मानक शॉर्ट-रीड डेटा पूरी तरह से पहचानने में विफल रहा। ये "अदृश्य" वेरिएंट्स बिखरे हुए नहीं थे; वे अर्धसूत्रीविभाजन-समृद्ध जीन क्षेत्रों में केंद्रित थे। यह पुष्टि करता है कि इन विशिष्ट जीनों की जटिल, दोहराव वाली प्रकृति उन्हें अध्ययन करने के लिए कठिन बनाती है, और नई लॉन्ग-रीड तकनीकें पूरी तस्वीर देखने के लिए आवश्यक हैं। अध्ययन ने 913 कुल जुड़ाव (associations) की पहचान की, जिसमें स्तन, प्रोस्टेट और त्वचा के कैंसर सहित विभिन्न कैंसर शामिल थे।

अध्ययन का सबसे विस्तृत हिस्सा गुणसूत्र 7 के एक विशिष्ट स्थान पर केंद्रित था, जिसे 7q22.1 लोकस (locus) के रूप में जाना जाता है, जो कोलोरेक्टल कैंसर जोखिम के लिए एक ज्ञात हॉटस्पॉट है। पिछले अध्ययनों ने इस क्षेत्र में दो एकल-अक्षर परिवर्तनों की पहचान की थी जो इस बीमारी से मजबूती से जुड़े थे, लेकिन चूंकि ये परिवर्तन जीनों के बीच के क्षेत्र में स्थित थे, इसलिए वैज्ञानिक नहीं जानते थे कि वे किस जीन को प्रभावित कर रहे हैं। मानक मानचित्रों ने TRIM4 नामक एक पास के जीन की ओर इशारा किया क्योंकि वह सबसे निकटतम पड़ोसी था, लेकिन इस बात का कोई सबूत नहीं था कि TRIM4 वास्तव में बीमारी में शामिल है।

चौधरी के विश्लेषण ने गुणसूत्र 7 पर एक 442-अक्षर के विलोपन (deletion) का खुलासा किया जो दो ज्ञात जोखिम संकेतों के ठीक बीच में स्थित है। यह विलोपन आबादी के लगभग 0.9 प्रतिशत में पाया गया। हालांकि अध्ययन निश्चित रूप से यह साबित नहीं कर सका कि यह विलोपन सीधे जोखिम का कारण है, लेकिन इसकी स्थिति अत्यधिक संदिग्ध है। यह जोखिम संकेतों के साथ ही एक छोटे से जेनेटिक पड़ोस में, केवल 8,700 अक्षरों के विंडोज़ के भीतर स्थित है। शोधकर्ता ने इस क्षेत्र के जीनों को देखा कि कौन सा जीन वास्तव में लक्ष्य हो सकता है। GJC3 और AZGP1 नामक दो जीन, विलोपन और अगले प्रमुख जीन के बीच भौतिक रूप से स्थित हैं, लेकिन दोनों ने ही कोलोन ऊतक (colon tissue) में जोखिम संकेतों द्वारा नियंत्रित होने का कोई संकेत नहीं दिखाया। हालांकि, STAG3 नामक जीन, जो लगभग 289,000 अक्षर डाउनस्ट्रीम स्थित है, ने एक मजबूत संकेत दिखाया। STAG3, STAG2 का अर्धसूत्रीविभाजन-विशिष्ट संस्करण है, जो एक ऐसा जीन है जो अक्सर कोलोरेक्टल कैंसर ट्यूमर में उत्परिवर्तित (mutate) होता है। अध्ययन में पाया गया कि STAG3 का कोलोन में जीन अभिव्यक्ति (gene expression) के साथ एक ज्ञात संबंध है, जो यह सुझाव देता है कि जोखिम संकेत और विलोपन दूरी से STAG3 को नियंत्रित कर सकते हैं।

यह शोध इस दावे को करने में सावधानी बरतता है कि यह खोज कोलोरेक्टल कैंसर के रहस्य को सुलझा देती है। शोधकर्ता नोट करते हैं कि विलोपन और जोखिम संकेतों के एक ही डीएनए स्ट्रैंड में होने का औपचारिक रूप से प्रमाण नहीं मिला है, और कोई भी लैब प्रयोग यह परीक्षण करने के लिए नहीं किया गया है कि क्या विलोपन वास्तव में STAG3 के कार्य को बदलता है। यह एक कम्प्यूटेशनल स्क्रीन है, जो सबसे आशाजनक लीड खोजने के लिए विशाल मात्रा में डेटा को छाँटने का एक तरीका है। यह सुझाव देता है कि STAG3 एक उम्मीदवार जीन (candidate gene) है जिसे आगे अध्ययन करने की आवश्यकता है, विशेष रूप से इसलिए क्योंकि यह एक जैविक कहानी में फिट बैठता है: एक जीन जो अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान डीएनए की मरम्मत में मदद करता है, यदि वह क्षतिग्रस्त रूप में विरासत में मिलता है, तो वह व्यक्ति को जीवन में बाद में कैंसर के प्रति अधिक संवेदनशील बना सकता है।

यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि वैज्ञानिक कैंसर जेनेटिक्स के प्रति अपना दृष्टिकोण कैसे बदल रहे हैं। सरल अक्षर-दर-अक्षर स्कैन से आगे बढ़कर और उन तकनीकों को अपनाकर जो बड़े स्ट्रक्चरल परिवर्तनों को देख सकती हैं, शोधकर्ता हमारे विरासत में मिले डीएनए और बीमारी के बीच नए संबंध खोज रहे हैं। अध्ययन प्रदर्शित करता है कि "लापता" स्ट्रक्चरल वेरिएंट्स केवल शोर नहीं हैं; वे संभवतः पहेली के प्रमुख टुकड़े हैं, विशेष रूप से जीनोम के उन जटिल क्षेत्रों में जिन्हें मानक उपकरण पढ़ने में संघर्ष करते रहे हैं। 7q22.1 लोकस के लिए, निष्कर्ष भविष्य के अनुसंधान के लिए एक ठोस दिशा प्रदान करते हैं, जो ध्यान को एक सामान्य पास के जीन से हटाकर एक विशिष्ट, जैविक रूप से संभावित उम्मीदवार की ओर ले जाते हैं जो यह समझा सकता है कि क्यों कुछ लोग कोलोरेक्टल कैंसर विकसित होने के उच्च जोखिम के साथ पैदा होते हैं।