Elucidating the Size of Chemical Space with Assembly Theory

Diese Arbeit nutzt die Assembly Theory, ein auf First-Principles basierendes Maß für molekulare Komplexität auf Basis rekursiver Bindungsknüpfungsoperationen, um die Größe des chemischen Raums neu zu schätzen, wobei sie offenlegt, dass unter arzneistoffähnlichen Bedingungen (Masse < 500 Da) die Anzahl der möglichen Moleküle bei einem Assembly Index von 25 etwa 10^117 erreicht und mit zunehmender Komplexität superexponentiell bis doppelt exponentiell ansteigt.

Das Wesentliche

Stellen Sie sich vor, Sie versuchen, jedes einzelne mögliche Lego-Schloss zu zählen, das Sie jemals bauen könnten. Sie denken vielleicht: „Nun, es gibt so viele Möglichkeiten, Steine zusammenzustecken, dass die Zahl im Grunde unendlich ist.“ Wissenschaftler haben schon früher versucht, diese Zahl zu schätzen, und gaben oft an, dass es etwa $10^{60}$ (eine 1 mit 60 Nullen) „drogenähnliche“ Moleküle gibt. Aber diese Vermutungen hatten einen Fehler: Sie zählten jede mögliche Kombination von Steinen, selbst jene, die sofort auseinanderfallen würden oder physikalisch keinen Sinn ergaben. Sie fragten nicht: „Wie schwer ist es eigentlich, dieses Schloss tatsächlich zu bauen?“

Dieses Paper stellt eine neue Methode vor, um das Universum der möglichen Moleküle zu zählen, und nutzt dabei das Konzept der Assembly Theory (Montage-Theorie). Denken Sie dabei nicht nur daran, das fertige Schloss zu zählen, sondern zählen Sie die minimale Anzahl an Schritten, die erforderlich sind, um es von Grund auf aufzubauen.

Hier ist die Aufschlüsselung ihrer Ergebnisse unter Verwendung einfacher Analogien:

1. Die Metrik der „Bedienungsanleitung“

Stellen Sie sich vor, Sie haben ein spezifisches Molekül. Um es zu bauen, benötigen Sie eine Reihe von Anweisungen.

• Der alte Weg: Zählen Sie einfach, wie viele Atome im Molekül vorhanden sind.
• Der neue Weg (Assembly Theory): Zählen Sie die minimale Anzahl an „Zusammensteck“-Bewegungen, die nötig sind, um es von Grund auf zu konstruieren.
  • Wenn Sie eine lange Kette aus identischen Perlen haben, können Sie diese schnell bauen, indem Sie ein kleines Stück immer wieder duplizieren. Dies ist ein Objekt mit „geringer Komplexität“.
  • Wenn Sie ein Molekül haben, bei dem jedes einzelne Teil einzigartig ist und Sie jedes Teil nacheinander anfügen müssen, dauert das viel mehr Schritte. Das ist ein Objekt mit „hoher Komplexität“.

Die Autoren nennen diese Anzahl an Schritten den Assembly Index (Montage-Index). Er ist wie eine „Schwierigkeitsbewertung“ für den Bau.

2. Das „Lego-Universum“ vs. die „reale Welt“

Das Paper unterscheidet zwischen zwei Räumen:

• Das Assembly-Universum: Dies ist der theoretische Raum aller möglichen Formen, die man mit Lego-Steinen machen könnte, selbst wenn die Form instabil oder in der Realität nicht haltbar ist.
• Chemischer Raum: Dies ist die Teilmenge der „realen Welt“. Er umfasst nur Moleküle, die physikalisch stabil sind und tatsächlich existieren können (wie die im GDB-13-Datensatz, der fast eine Milliarde reale, drogenähnliche Moleküle enthält).

Die Forscher nutzten die GDB-13-Datenbank als Landkarte, um zu sehen, wie groß der „reale chemische Raum“ tatsächlich ist.

3. Wie schnell wächst der Raum?

Die große Frage war: Wenn der „Schwierigkeitsgrad“ (Assembly Index) steigt, wie schnell explodiert dann die Anzahl der möglichen Moleküle?

• Das Ergebnis: Die Anzahl der möglichen Moleküle wächst super-schnell.
  • Sie wächst schneller als eine Standard-Exponentialkurve (wie Zinseszinsen).
  • Sie wächst mit einer Rate, die irgendwo zwischen super-exponentiell und doppelt-exponentiell liegt.
  • Die Analogie: Wenn Sie sich die Anzahl der Moleküle wie einen Ballon vorstellen, ist normales Wachstum wie das langsame Aufblasen. Dieses Paper legt nahe, dass der Ballon so schnell aufgebläht wird, dass er praktisch explodiert.

4. Der „Filter“-Effekt

Das Paper untersuchte auch, was passiert, wenn man „Filter“ auf das Lego-Set anwendet.

• Keine Ringe: Wenn man nur gerade Ketten von Atomen erlaubt (keine Schleifen), wächst der Raum auf eine bestimmte Weise.
• Mit Ringen: Wenn man Atomen erlaubt, Schleifen (Ringe) zu bilden, tendieren die Moleküle dazu, „symmetrischer“ zu sein (leichter zu bauen durch das Kopieren von Teilen), was die Art und Weise verändert, wie der Raum wächst.
• Spezifische Motive: Wenn man verlangt, dass ein Molekül eine bestimmte Form haben muss (wie einen quadratischen Ring), schrumpft der Raum, ist aber immer noch astronomisch groß.

5. Die endgültige Zählung

Als die Forscher alle Standardregeln für „drogenähnliche“ Moleküle anwandten (Dinge wie: muss unter einem bestimmten Gewicht liegen, muss stabil sein, muss bestimmte Arten von Atomen enthalten) und nach Molekülen mit einem Assembly Index von 25 suchten, berechneten sie die Größe dieses Raums.

Das Ergebnis: Es gibt etwa $10^{117}$ mögliche Moleküle.

Um dies einzuordnen:

• Die vorherige Schätzung war $10^{60}$.
• Die neue Schätzung ist $10^{117}$.
• Das ist eine Zahl, die so groß ist, dass sie die Anzahl der Atome im gesamten beobachtbaren Universum bei weitem übertrifft.

Zusammenfassung

Das Paper argumentt, dass das „Universum der möglichen Moleküle“ nicht nur groß ist, sondern unvorstellbar riesig ist und mit zunehmender Komplexität mit einer erschreckenden Geschwindigkeit wächst. Durch die Verwendung einer „Schritt-Zähl-Methode“ (Assembly Theory) anstatt nur Atome zu zählen, fanden sie heraus, dass selbst unter strengen Regeln für das, was ein gutes Medikament ausmacht, die Anzahl der Möglichkeiten etwa $10^{117}$ beträgt. Dies deutet darauf hin, dass das Finden eines spezifischen, nützlichen Moleküls in diesem Ozean der Möglichkeiten eine unglaublich schwierige Aufgabe ist, schlichtweg weil der Ozean viel größer ist, als wir bisher dachten.

Technische Zusammenfassung

Technische Zusammenfassung: Aufklärung der Größe des chemischen Raums mittels Assembly-Theorie

Problemstellung
Der chemische Raum wird traditionell als riesig geschätzt, wobei heuristische Berechnungen etwa $10^{60}$ „arzneistoffähnliche“ Moleküle unter 500 Da nahelegen. Diese Schätzungen versäumen es jedoch oft, die strukturelle und synthetische Komplexität der enumerierten Moleküle zu berücksichtigen. Bestehende Ansätze zur Quantifizierung des chemischen Raums stützen sich entweder auf die explizite Enumeration (z. B. GDB-Datenbanken) oder auf die implizite Generierung (z. B. genetische Algorithmen, Deep Learning), aber keines von beidem erfasst vollständig die fundamentalen Einschränkungen der Konstruierbarkeit oder die Rate, mit der der Raum mit zunehmender Komplexität wächst. Es besteht ein Bedarf an einem Framework auf Basis von Grundprinzipien, um den chemischen Raum basierend auf der kausalen Komplexität zu partitionieren, die für die Konstruktion von Molekülen erforderlich ist, anstatt nur auf deren statischen Eigenschaften.

Methodik
Die Autoren verwenden die Assembly-Theorie, ein Framework, das die kausale Komplexität eines Objekts quantifiziert, indem es die minimale Anzahl der rekursiven Bindungsknüpfungs-Operationen misst, die zur Konstruktion desselben erforderlich sind. Diese Metrik wird als Assembly-Index ($a$) definiert.

1. Theoretisches Framework:

   • Moleküle werden als molekulare Graphen ($O$) behandelt, die aus Bausteinen ($BB$) konstruiert werden.
   • Der Assembly-Zustand ist definiert durch das Paar $(a, S)$, wobei $S$ die Größe (Anzahl der Bindungen) und $a$ der Assembly-Index ist.
   • Theoretische Schranken für den Assembly-Index werden etabliert: $\log_2(S) \leq a \leq S-1$. Verbesserte Schranken werden basierend auf der Anzahl der Bausteine ($|BB|$) und der Größe $S$ abgeleitet, bezeichnet als $a_{max}(S, BB)$.
   • Das Papier nutzt Mengeninklusionen, um die Anzahl der Moleküle bis zu einem gegebenen Assembly-Index $n$ zu begrenzen: $|Set(a_{max} \leq n)| \leq |Set(a \leq n)| \leq |Set(l(S) \leq n)|$.

2. Daten und Berechnung:

   • Baseline: Die GDB-13 Datenbank (enthaltend ca. 977 Millionen arzneistoffähnliche Moleküle mit bis zu 13 schweren Atomen: C, N, O, S, Cl) wird als Stellvertreter für „Assembly Possible“ (physikalisch mögliche Moleküle) verwendet.
   • Universum-Stellvertreter: Einfache verbundene Graphen (Simple Connected Graphs, SCG) werden verwendet, um das „Assembly-Universum“ (alle kombinatorischen Möglichkeiten) darzustellen.
   • Algorithmus: Die Autoren berechnen den exakten Assembly-Index für alle Moleküle der GDB-13 Datenbank sowie für SCGs bis zu 18 Kanten unter Verwendung spezialisierter Algorithmen (z. B. der nauty-Bibliothek).
   • Constraints: Die Analyse wendet verschiedene Einschränkungen auf die GDB-13 Daten an, einschließlich:
     • Beschränkungen des Bindungstyps (z. B. nur Einfachbindungen, Einfach-/Doppelbindungen, spezifische Heteroatom-Kombinationen).
     • Strukturelle Einschränkungen (z. B. Vorhandensein/Abwesenheit von Ringen, spezifische Ringgrößen wie Cyclobutan).

Wesentliche Beiträge

• Partitionierung nach Komplexität: Das Papier führt eine Methode ein, den chemischen Raum in Ebenen zu partitionieren, die durch den Assembly-Index definiert sind, wodurch eine konstruktive Ordnung von Molekülen basierend auf den minimalen kausalen Schritten ihrer Entstehung geschaffen wird.
• Wachstumsraten-Schranken: Die Studie stellt fest, dass der chemische Raum mit sich auf einem superexponentiellen und höchstens auf einem doppelexponentiellen Niveau bezüglich des Assembly-Index wächst.
• Quantifizierung von Constraints: Die Autoren zeigen auf, wie spezifische physikalische und strukturelle Constraints (Atomtypen, Bindungstypen, Ringpräsenz) die Verteilung der Moleküle im Assembly-Zustandsraum verändern und die Wachstumsrate des Raums beeinflussen.
• Numerische Validierung: Die Arbeit liefert die erste numerische Bestätigung unter Verwendung der GDB-13 Datenbank, dass das molekulare „Assembly Possible“ superexponentiell wächst, was frühere theoretische Vermutungen stützt.

Ergebnisse

• Dynamik des Wachstums: Die Analyse von einfachen verbundenen Graphen (SCG) zeigt, dass die kumulierte Anzahl der Graphen nahe an die doppelexponentielle obere Schranke wächst. Die meisten Graphen in diesem Universum sind „duplikat-symmetrisch“ (konstruiert via rekursiver Duplikation).
• Chemischer Raum (GDB-13):
  • Die Verteilung der GDB-13 Moleküle im Assembly-Zustandsraum liegt zwischen der theoretischen unteren und oberen Schranke.
  • Der Raum wächst superexponentiell bis zum Assembly-Index 4 (der Grenze der vollständigen Daten in der Datenbank).
  • Effekte der Constraints:
    • Moleküle mit ausschließlich Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen zeigen ein Wachstum nahe der doppelexponentiellen Schranke.
    • Die Einführung multipler Bindungstypen oder Heteroatome verschiebt die Wachstumsrate weg von der doppelexponentiellen Schranke, obwohl die Mehrheit der Moleküle duplikat-symmetrisch bleibt.
    • Ring-Constraints: Die Anwesenheit von Ringen erhöht die Duplikat-Symmetrie, was dazu führt, dass die Verteilung zur symmetrischen Schranke tendiert. Umgekehrt verhalten sich azyklische (nicht-ringförmige) Moleküle eher wie Ketten und tendieren zur duplikat-asymmetrischen Schranke.
• Größenschätzung: Unter Constraints, die vergleichbar mit Standard-Arzneistoff-Schätzungen sind (Molekülmasse < 500 Da), projiziert die Analyse einen chemischen Raum von etwa $10^{117}$ Molekülen bei einem Assembly-Index von 25.

Bedeutung
Das Papier beansprucht, eine Abschätzung der Größe des chemischen Raums auf Basis von Grundprinzipien zu liefern, welche die kausale Komplexität der Konstruktion berücksichtigt, anstatt nur eine kombinatorische Enumeration vorzunehmen. Durch die Verwendung des Assembly-Index bieten die Autoren eine messbare Metrik, um die Unermesslichkeit des chemischen Raums zu navigieren und zwischen Regionen zu unterscheiden, die strukturell einfach (hohe Symmetrie) und jenen, die komplex sind. Dieser Ansatz ermöglicht die Quantifizierung, wie strukturelle Constraints (wie sie in der Wirkstoffforschung vorkommen) den zugänglichen Raum einschränken. Die Autoren postulieren, dass dieses Framework nicht nur Erkenntnisse für das Design von Wirkstoffen und Materialien liefert, sondern auch für die Natur anderer kombinatorischer Räume, wie etwa genetische und proteomische Räume, indem es die fundamentalen Grenzen der Konstruierbarkeit definiert.