Targeted editing of pericentromeric satellite DNA alters sensitivity to meiotic drive

Stellen Sie sich Ihre DNA wie eine riesige Bibliothek vor. Die meisten Bücher in dieser Bibliothek sind einzigartige Geschichten mit wichtigen Anweisungen für den Aufbau und den Betrieb eines Lebewesens. Aber in den hinteren Ecken versteckt liegen riesige, staubige Stapel identischer, repetitiver Seiten – wie tausend Kopien desselben leeren Blattes Papier, die übereinandergestapelt sind. Wissenschaftler nennen diese Stapel „Satelliten-DNA“. Lange Zeit dachten wir, diese Stapel seien nur Müll, aber wir wussten, dass sie an kritischen Stellen sitzen, wie dem „Rückenmark“ eines Chromosoms (dem Zentromer) oder direkt daneben.

Das große Rätsel war: Bewirken diese repetitiven Stapel tatsächlich etwas? Und wenn ja, liegt das an den spezifischen Worten auf den Seiten, an der Anzahl der Seiten im Stapel oder daran, wie der Stapel aufgebaut ist?

Das Problem war, dass diese Stapel so repetitiv und chaotisch sind, dass Wissenschaftler sie nicht einfach bearbeiten konnten, um ihre Theorien zu testen. Es war, als versuche man, eine ganz bestimmte Seite aus einem Stapel von einer Million identischer Seiten chirurgisch zu entfernen, ohne dabei den gesamten Haufen zu durcheinanderzubringen.

Das neue Werkzeug: Eine Präzisionsschere
In dieser Studie verwendeten die Forscher eine neue, hochtechnologische Version einer „molekularen Schere“ (CRISPR/Cas9) kombiniert mit einer cleveren Schritt-für-Schritt-Strategie. Stellen Sie sich das wie einen Roboter-Bibliothekar vor, der nicht nur einen bestimmten Stapel repetitiver Seiten finden kann, sondern auch präzise ein Stück davon herausschneiden oder mehr Kopien einfügen kann, ohne versehentlich die einzigartigen Bücher in der Nähe zu beschädigen.

Das Experiment: Der „Responder“-Stapel
Sie testeten dieses Werkzeug an einem spezifischen Stapel repetitiver DNA in Fruchtfliegen namens „Responder“ (Rsp). Dieser Stapel ist an einem biologischen Drama beteiligt, das als „Meiotische Drive“ bekannt ist.

Hier ist das Drama: Es gibt ein „Betrüger“-Element in der DNA der Fliege namens „Segregation Distorder“ (SD). SD verhält sich wie ein Mobber bei einem Kartenspiel. Wenn ein männlicher Fliege Spermien produziert, versucht SD, alle Spermien zu zerstören, die nicht das eigene Deck des Mobbers tragen. Der „Responder“ (Rsp)-Stapel fungiert jedoch wie ein Schutzschild. Wenn ein Spermium einen großen, schweren Stapel an Rsp-Seiten hat, nimmt der Mobber (SD) es ins Visier und tötet dieses Spermium. Wenn der Stapel klein ist, überlebt das Spermium.

Im Grunde gilt: Je größer der Rsp-Stapel ist, desto wahrscheinlicher wird das Spermium vom Mobber (SD) „getötet“.

Was sie taten
Unter Verwendung ihrer neuen Roboterschere haben die Wissenschaftler nicht nur geraten, wie viele Seiten im Stapel waren; sie haben sie physisch herausgeschnitten, um kleinere Stapel zu machen, und weitere hinzugefügt, um größere Stapel zu erzeugen. Sie erschufen eine ganze Familie von Fliegen mit unterschiedlich großen Rsp-Stapeln.

Die Ergebnisse
Das Experiment funktionierte perfekt. Das neue Werkzeug nahm präzise Änderungen an der repetitiven DNA vor, wobei es fast keine Fehler an anderen Stellen des Genoms gab.

Als sie die Fliegen überprüften, fanden sie genau das, was sie vermutet hatten: Die Größe des Stapels war entscheidend.

• Fliegen mit größeren Rsp-Stapeln waren empfindlicher gegenüber dem Mobber (SD) und verloren mehr Spermien.
• Fliegen mit kleineren Rsp-Stapeln waren weniger empfindlich und behielten mehr Spermien.

Das Fazenteil
Diese Arbeit beweist, dass man nun diese repetitiven „Junk-DNA“-Stapel chirurgisch bearbeiten kann, um zu sehen, was sie bewirken. Sie bestätigt, dass die Anzahl der Wiederholungen im Rsp-Stapel direkt kontrolliert, wie das Sperma der Fliege auf das Betrüger-Element reagiert. Dies gibt Wissenschaftlern eine neue Möglichkeit zu verstehen, wie diese geheimnisvollen, repetitiven Teile unseres Genoms funktionieren und wie sie sich entwickelt haben könnten, um die Art und Weise zu formen, wie das Leben organisiert ist.