The lncRNA SOX2OT Drives Non-Small Cell Lung Cancer Progression and Metastasis by Suppressing miR-143

Stellen Sie sich den menschlichen Körper als eine geschäftige, hochtechnologische Stadt vor. In jeder Zelle gibt es eine riesige Bibliothek mit Anweisungen namens DNA, die der Stadt sagen, wie sie sich selbst aufbauen und betreiben soll. Normalerweise läuft die Stadt reibungslos, aber manchmal werden einige Anweisungen korrumpiert, was eine normale Zelle in eine außer Kontrolle geratene Baustelle verwandelt, die Tumore baut, anstatt gesundes Gewebe. Dies ist Krebs. Im Fall des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC), der häufigsten Form von Lungenkrebs, sind diese außer Kontrolle geratenen Baustellen besonders tückisch und schwer zu stoppen.

Lange Zeit dachten Wissenschaftler, die Hauptstörenfriede seien lediglich die „An“- und „Aus“-Schalter für Gene. Doch vor kurzem entdeckten sie eine ganz neue Management-Ebene: winzige Botenstoffe namens mikroRNAs (miRNAs). Betrachten Sie diese als die Verkehrspolizisten der Stadt. Wenn ein Gen versucht, etwas Gefährliches zu tun, greift ein Verkehrspolizist-miRNA ein, stellt ihm einen Strafzettel aus und sagt ihm, er solle aufhören. Es gibt jedoch eine andere Gruppe von Molekülen, die langlebigen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs). Man kann sie sich als zwielichtige Straßenverkäufer vorstellen. Anstatt sich an die Regeln zu halten, stellen sie sich mitten auf die Straße, schnappen sich die Verkehrspolizisten und verstecken sie in ihren Taschen. Wenn die Polizisten mit dem Umgang mit einem Verkäufer beschäftigt sind, können sie die gefährlichen Baustellen nicht stoppen. Diese Arbeit untersucht genau, wie einer dieser „Straßenverkäufer“ Chaos in der Lungenkrebszelle verursacht.

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Der zwielichtige Verkäufer: SOX2OT

In dieser Studie konzentrierten sich die Forscher auf eine spezifische lncRNA namens SOX2OT. Stellen Sie sich SOX2OT als einen besonders aggressiven Straßenverkäufer in der Stadt der Lunge vor. Die Wissenschaftler wollten wissen: Ist dieser Verkäufer nur eine Unruhestifterin oder ist er der Boss der Krebs-Baustellen?

Um dies herauszufinden, arbeitete das Team im Labor mit zwei Arten von Lungenkrebszellen, die A549 und Calu-3 genannt werden. Sie beschlossen, ein Spiel namens „Entferne den Verkäufer“ zu spielen. Unter Verwendung eines Werkzeugs namens RNA-Interferenz (denken Sie an einen Hochtechnologie-Staubsauger) saugten sie die SOX2OT aus den Zellen.

Das Ergebnis? Die Krebszellen begannen sofort, sich wie normale, gut erzogene Bürger zu verhalten.

• Sie hörten auf, sich zu vermehren: Die Zellen wuchsen nicht mehr so schnell.
• Sie hörten auf, sich zu bewegen: Sie konnten nicht mehr migrieren oder in neue Gebiete eindringen.
• Sie begannen zu sterben: Die Zellen begannen tatsächlich, Selbstmord zu begehen (einen Prozess namens Apoptose), anstatt ums Überleben zu kämpfen.
• Sie änderten ihre Form: Krebszellen sehen oft aus wie lange, stachelige Eindringlinge (ein Zustand namens epithelial-mesenchymale Transition, oder EMT). Als SOX2OT entfernt wurde, kehrten die Zellen zu runden, freundlichen, stationären Formen zurück.

Der Verkehrspolizist: miR-143

Wie hat also das Entfernen des Verkäufers die Stadt gerettet? Die Forscher entdeckten, dass SOX2OT seine schmutzigen Werke verrichtete, indem er einen spezifischen Verkehrspolizisten stahl: miR-143.

Normalerweise ist miR-143 ein Held. Er patrouilliert in der Zelle und stoppt gefährliche Gene, die Ärger verursachen könnten. Aber SOX2OT wirkte wie ein Magnet, der miR-143 anzieht und es als Geisel hält. Ohne miR-143, um sie zu stoppen, drehten die gefährlichen Gene durch.

Als die Wissenschaftler den SOX2OT wegsaugten, wurde der Verkehrspolizist (miR-143) endlich befreit! Er sprang aus der Tasche des Verkäufers und nahm sofort seine Arbeit auf. Die Forscher beobachteten einen enormen Anstieg der miR-143-Werte in dem Moment, als SOX2OT verschwunden war.

Die gefährlichen Baustellen

Sobeder miR-143 frei war, ging er gegen eine Liste spezifischer Bösewichte vor, die das Paper identifiziert hat. Dies sind die Gene, die das Sagen hatten, als miR-143 gefangen gehalten wurde:

1. STAT3: Ein Gen, das Zellen anweist, weiter zu wachsen und Signale zum Tod zu ignorieren.
2. EZH2: Ein Gen, das wie ein Radiergummi wirkt und die Anweisungen für gutes Verhalten auslöscht.
3. CXCL13: Ein Gen, das Zellen hilft, sich zu bewegen und in anderes Gewebe einzudringen.
4. PTEN: Dies ist eigentlich ein „Guter“ (ein Tumorsuppressor), aber er wurde zum Schweigen gebracht. Als miR-143 befreit wurde, erwachte PTEN und begann wieder seine Arbeit zu tun.

Die Studie zeigte, dass, als SOX2OT entfernt wurde, die Bösewichte (STAT3, EZH2, CXCL13) zum Schweigen gebracht wurden und der Gute (PTEN) wiederhergestellt wurde. Es war, als würde man das Licht im Versteck der Schurken ausschalten und das Licht für die Helden einschalten.

Das große Ganze und das „Vielleicht“

Die Forscher bauten ein Modell (gezeigt in ihrer Abbildung 7), das nahelegt, dass SOX2OT den Lungenkrebs vorantreibt, indem er als Schwamm für miR-143 fungiert. Dies ermöglicht es dem Krebs zu wachsen, zu streuen und dem Tod zu widerstehen.

Die Autoren sind jedoch vorsichtig damit zu behaupten, dass sie das ganze Rätsel bereits gelöst haben. Sie geben zu, dass ihre Computerprognosen und Laborergebnisse stark darauf hindeuten, dass SOX2OT und miR-143 direkt aneinanderhaften, sie aber in dieser spezifischen Studie nicht den finalen „Handschlag-Test“ (wie einen Luciferase-Assay) durchgeführt haben, um es zu 100 % zu beweisen. Sie merken auch an, dass sie nur zwei Arten von Zellen in einer Schale getestet haben, nicht in einem lebenden Körper (wie einer Maus) oder bei echten Patienten.

Obwohl die Geschichte vom „zwielichtigen Verkäufer“ und dem „befreiten Verkehrspolizisten“ sehr stark ist und zu allen gesammelten Daten passt, sagen die Wissenschaftler, dass dies eine vielversprechende Spur ist, die noch weiterer Tests bedarf. Sie glauben, dass wir, wenn wir in der Zukunft einen Weg finden, SOX2OT zu stoppen, miR-143 befreien und den Lungenkrebs daran hindern können, sich auszubreiten. Es ist eine hoffnungsvolle neue Richtung für die Behandlung, aber ein Weg, der noch weiter gegangen werden muss.