Manganese scavenging is required for virulence of the cytosolic pathogen Listeria monocytogenes
Diese Studie zeigt, dass der intrazelluläre Erreger *Listeria monocytogenes* auf hochaffine Mangantransporter (MntH und MntABC) angewiesen ist, um Mangan zu sammeln, ein Prozess, der für seine Resistenz gegen oxidativen Stress, die intrazelluläre Replikation und die allgemeine Virulenz essenziell ist.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Jedes Lebewesen, vom kleinsten Bakterium bis hin zum Menschen, benötigt eine stetige Versorgung mit bestimmten Metallen, um zu überleben. Genau wie unser Körper Eisen benötigt, um Sauerstoff in unserem Blut zu transportieren, benötigen Bakterien Mangan, um die Enzyme anzutreiben, die ihre Zellen am Laufen halten, und um sie vor den schädlichen Auswirkungen von Sauerstoff zu schützen. Doch in der freien Natur sind diese Metalle nicht frei verfügbar. Wenn ein Bakterium einen Wirt infiltriert, wehrt sich das Immunsystem des Wirts, indem es diese lebensnotwendigen Nährstoffe aktiv verbirgt und so einen Zustand des Hungers erzeugt, der als nutritive Immunität bekannt ist. Es ist ein biologisches Tauziehen, bei dem der Wirt versucht, den Eindringling auszuhungern, und der Eindringling cleverer Wege entwickeln muss, um das Wenige zu sammeln, das noch übrig ist.
Ein solcher Eindringling ist Listeria monocytogenes, ein lebensmittelbedingtes Bakterium, das schwere Erkrankungen verursacht. Im Gegensatz zu vielen anderen Bakterien, die in einer schützenden Blase innerhalb einer Wirtszelle verborgen bleiben, ist Listeria ein zytosolischer Erreger. Das bedeutet, dass es aus dieser Blase entkommt und frei im Hauptfluid der Zelle lebt, dem Zytosol. Wissenschaftler wissen schon lange, dass diese Umgebung feindselig und schwierig für das Überleben von Bakterien ist, aber die spezifische Rolle des Manganmangels in dieser verborgenen Nische blieb ein Rätsel. Während klar war, dass andere Bakterien Mangan sammeln müssen, um zu überleben, war nicht bekannt, ob dieser zytosolische Erreger vor der gleichen Herausforderung steht oder ob er eine andere Strategie zum Überleben besitzt.
Forscher machten sich daran, dieses Rätsel zu lösen, indem sie eine Version von Listeria erschufen, die kein Mangan aufnehmen konnte. Sie identifizierten zwei spezifische Systeme, die das Bakterium zur Aufnahme dieses Metalls nutzt, welche wie spezialisierte Pumpen auf der Zelloberfläche funktionieren. Ein System namens MntH arbeitet am besten unter sauren Bedingungen, während das andere, MntABC, anders funktioniert. Um zu sehen, ob diese Systeme wirklich essenziell waren, entwickelten die Wissenschaftler einen Stamm von Listeria, bei dem beide Pumpen außer Betrieb gesetzt wurden. In einer standardmäßigen, nährstoffreichen Laborschale wuchs dieses Doppelmutanten-Bakterium ganz normal, was darauf hindeutete, dass es mit den vorhandenen Spurenmetallen zurechtkommen konnte. Als die Forscher jedoch das zusätzliche Mangan aus der Nahrung entfernten, hörte das mutierte Bakterium vollständig auf zu wachsen. Es wurde deutlich, dass das Bakterium ohne diese zwei spezifischen Pumpen nicht überleben konnte, wenn Mangan knapp war.
Das Team schaute dann in die Zellen hinein, um zu sehen, was dort geschah. Sie fanden heraus, dass das mutierte Bakterium im Vergleich zu den normalen Bakterien signifikant niedrigere Manganwerte aufwies. Dieser Mangel an Metall machte die Mutante extrem empfindlich gegenüber oxidativem Stress, einer Art von zellulärer Schädigung durch reaktive Sauerstoffspezies. Im Labor, als die Forscher die Bakterien einem chemischen Stoff aussetzten, der diesen Stress nachahmt, hatte die Mutante Schwierigkeiten zu überleben, insbesondere wenn Mangan niedrig war. Dies bestätigte, dass das Bakterium auf diese Pumpen nicht nur für das Wachstum angewiesen ist, sondern auch, um sich gegen die chemische Kriegsführung seiner Umgebung zu schützen.
Die kritischsten Tests fanden jedoch innerhalb lebender Zellen statt. Als die Forscher Immunzellen, sogenannte Makrophagen, mit den mutierten Bakterien infizierten, waren die Ergebnisse drastisch. Die normalen Bakterien vermehrten sich innerhalb der Zellen rasant, aber die mutierten Bakterien konnten, da sie kein Mangan sammeln konnten, sich nicht replizieren. Sie wuchsen eine kurze Zeit nach dem Eintritt in die Zelle, stoppten dann aber vollständig. Die Wissenschaftler versuchten dies zu beheben, indem sie der Zellkultur zusätzliches Mangan hinzufügten, und die mutierten Bakterien begannen sofort wieder zu wachsen, was bewies, dass der Defekt tatsächlich ein Mangel an Metall war. Zudem konnten die mutierten Bakterien, als sie in einem Modell getestet wurden, das ihre Ausbreitung von Zelle zu Zelle nachahmt, nicht in der Lage sind, die charakteristischen Plaques der Infektion zu bilden, die die normalen Bakterien erzeugten.
Schließlich testeten die Forscher die Bakterien in lebenden Mäusen, um zu sehen, ob sich diese Schwäche in der realen Welt auf die Virulenz auswirkt. Sie injizierten den Mäusen den mutierten Stamm und beobachteten, was geschah. Die Mäuse, die mit den normalen Bakterien infiziert waren, verloren signifikant an Gewicht und trugen eine hohe Bakterienlast in Leber und Milz. Im Gegensatz dazu blieben die Mäuse, die mit den mutierten Bakterien infiziert waren, gesund, verloren kein Gewicht und die Bakterien waren in ihren Organen kaum nachweisbar. Der mutierte Stamm war so geschwächt, dass er gar keine Infektion etablieren konnte.
Diese Ergebnisse zeigen, dass das Zytosol, der offene Raum innerhalb einer Wirtszelle, in dem Listeria lebt, ein Ort von schwerem Manganmangel ist. Das Bakterium kann sich nicht auf passive Aufnahme oder andere Backup-Systeme verlassen; es muss Mangan aktiv und aggressiv mithilfe seiner zwei speziellen Transporter sammeln, um zu überleben. Ohne diese Werkzeuge ist das Bakterium gegen die nutritiven Abwehrmechanismen des Wirts wehrlos und kann keine Krankheit verursachen. Diese Studie stellt fest, dass für diesen spezifischen Erreger die Fähigkeit, Mangan zu stehlen, nicht nur hilfreich, sondern absolut essenziell für sein Überleben und seine Fähigkeit, Menschen krank zu machen, ist.
Ertrinken Sie in Arbeiten in Ihrem Fachgebiet?
Erhalten Sie tägliche Digests der neuesten Arbeiten passend zu Ihren Forschungsbegriffen — mit technischen Zusammenfassungen, in Ihrer Sprache.