Hypothermic and Normothermic Machine Perfusion Differentially Shape the Renal Cellular Landscape
Unter Verwendung eines Mausmodells zeigt diese Studie, dass sowohl die hypotherme als auch die normotherme Maschinenperfusion die statische Kaltlagerung dadurch verbessern, dass sie antioxidative und Hypoxie-responsive Gene induzieren, wobei die normotherme Perfusion im Vergleich zur hypothermen Perfusion einzigartigerweise eine schwerwiegendere tubuläre Schädigung, eine erhöhte Entzündung und eine gesteigerte Mobilisierung von Immunzellen verursacht.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Wenn ein Mensch eine neue Niere benötigt, verlassen sich Ärzte auf einen Spender. Doch es gibt nicht genug gesunde Nieren für alle, weshalb medizinische Teams zunehmend auf Organe von älteren Spendern oder solchen zurückgreifen, die nach einem Herzstillstand verstorben sind. Diese „Extended-Criteria“-Nieren sind fragiler und kommen oft beschädigt an. Um sie zwischen dem Moment der Spende und dem Moment der Transplantation am Leben und gesund zu halten, nutzen Chirurgen eine Technik namens Maschinenperfusion. Anstatt das Organ einfach in Eis zu wickeln und in einer kalten Lösung ruhen zu lassen, pumpt diese Methode eine spezielle, sauerstoffreiche Flüssigkeit durch die Blutgefäße der Niere. Dies ahmt den Blutfluss nach und versorgt die Zellen mit dem, was sie zum Überleben brauchen.
Jahrelang war der Standardansatz, die Maschine kalt zu halten und die Niere auf etwa 4 Grad Celsius abzukühlen. Dies verlangsamt den Stoffwechsel des Organs und versetzt es in einen Zustand tiefer Ruhe. Ein neuerer, ehrgeizigerer Ansatz hält die Niere jedoch auf normaler Körpertemperatur, etwa 37 Grad Celsius. Diese warme Methode ermöglicht es dem Organ, fast so zu funktionieren, als befände es sich noch in einem Körper, was potenziell den Ärzten die Möglichkeit gibt, zu prüfen, ob die Niere arbeitet, bevor sie überhaupt in einen Patienten eingesetzt wird. Während die warme Methode bei Lebern bereits große Erfolge gezeigt hat, waren sich Wissenschaftler unsicher, ob sie für Nieren sicher ist, da diese empfindlicher sind. Die zentrale Frage war, ob es der Niere tatsächlich hilft, warm und aktiv gehalten zu werden, oder ob die zusätzliche Energie, die sie verbrennt, mehr Schaden als Nutzen anrichtet.
Ein Forscherteam in Berlin setzte sich zum Ziel, dies zu beantworten, indem sie die beiden Methoden mithilfe eines präzisen Modells direkt miteinander verglichen. Sie nahmen Nieren von Mäusen und schlossen sie an eine Maschine an, die eine sauerstoffreiche Flüssigkeit durch sie hindurchpumpte, und zwar für eine Stunde. Einige Nieren wurden kalt gehalten, während andere warm gehalten wurden. Die Forscher untersuchten dann sehr genau, was im Inneren des Organs geschah, indem sie die winzigen Zellen, aus denen die Niere besteht, und die darin lebenden Immunzellen betrachteten. Sie wollten sehen, welche Methode das Gewebe gesünder hielt und welche Methode mehr Stress oder Schäden verursachte.
Die Ergebnisse zeigten, dass die beiden Methoden die Niere auf sehr unterschiedliche Weise beeinflussen. Die warme, aktive Perfusion verursachte schwerwiegendere Verletzungen der Tubuli, also der winzigen Röhren innerhalb der Niere, die Abfallstoffe aus dem Blut filtern. Wenn die Niere warm gehalten wurde, beobachteten die Forscher, dass Immunzellen, die als Sicherheitsteam des Körpers fungieren, aus dem Organ in die zirkulierende Flüssigkeit herausgedrängt wurden. Speziell die warme Methode verursachte eine signifikante Freisetzung von Neutrophilen, einer Art von weißen Blutkörperchen, die oft mit Entzündungen und Gewebeschäden in Verbindung gebracht werden. Im Gegensatz dazu hielt die kalte Methode mehr der im Organ ansässigen Immunzellen, wie bestimmte Arten von T-Zellen und Makrophagen, sicher im Inneren der Niere zurück.
Die Studie untersuchte auch, wie die Zellen starben. In den warmen Nieren befanden sich die Immunzellen, die zurückblieben, mit größerer Wahrscheinlichkeit in den frühen Stadien des programmierten Zelltods, einem Prozess, bei dem eine Zelle ihren eigenen Abbau auf geordnete Weise einleitet. Die Zellen, die die Blutgefäße bilden, bekannt als Endothelzellen, zeigten unter beiden Bedingungen, warm und kalt, Anzeichen des Absterbens, aber die warme Methode schien diesen Prozess aggressiver auszulösen. Interessanterweise zeigten die Zellen, die die filternden Röhren der Niere auskleiden, keinen großen Unterschied in der Art und Weise, wie sie starben, zwischen den beiden Methoden, aber das Gesamtbild deutete darauf hin, dass die warme Umgebung stressiger für die interne Struktur des Organs war.
Auf molekularer Ebene fanden die Forscher heraus, dass beide Methoden der Niere halfen, sich auf den Stress der Zeit außerhalb des Körpers vorzubereiten, indem sie Gene aktivierten, die vor Schäden schützen. Die warme Methode löste jedoch eine viel stärkere Entzündungsreaktion aus. Sie steigerte die Produktion von Genen, die mit Entzündungen und Stress assoziiert sind, was darauf hindeutet, dass die warme Niere zwar aktiv ist, aber gleichzeitig einen Kampf gegen ihre eigene innere Umgebung kämpft. Die kalte Methode vermeidete diese intensive Entzündungsreaktion, indem sie das Organ in einem Zustand der Ruhe hielt.
Um zu testen, ob dieses Modell zur Findung neuer Behandlungen genutzt werden kann, versuchte das Team, ein Medikament namens ABT-263 zur warmen Perfusionsflüssigkeit hinzuzufügen. Dieses Medikament ist darauf ausgelegt, alte, beschädigte Zellen zu beseitigen. Sie fanden heraus, dass das Medikament in einigen Bereichen wie beabsichtigt wirkte, indem es die Aktivierung der Gefäßzellen reduzierte und das Verhalten der Immunzellen veränderte. Es erhöhte jedoch auch den Stress in den Filterzellen der Niere, was zeigt, dass selbst eine Behandlung, die helfen soll, je nach Zelltyp komplexe Nebenwirkungen haben kann.
Letztlich legt diese Forschung nahe, dass das Warmhalten der Niere zwar die Funktion ermöglicht, aber einen Preis hat. Die warme Methode beschleunigt die Verletzung der Filterröhren und löst eine stärkere Entzündungsreaktion aus als die kalte Methode. Die kalte Methode hingegen, obwohl sie weniger aktiv ist, scheint die interne zelluläre Landschaft der Niere besser zu bewahren, das Immunsystem kontrollierter zu halten und den unmittelbaren Stress auf die Struktur des Organs zu reduzieren. Diese Erkenntnisse liefern ein klareres Bild davon, wie verschiedene Erhaltungsstrategien die Biologie einer Spenderniere verändern, und helfen Wissenschaftlern zu verstehen, warum eine Methode für bestimmte Arten von Organen besser sein könnte als die andere. Die Studie bestätigt, dass die Wahl der Erhaltungsmethode nicht nur von der Temperatur abhängt, sondern davon, wie diese Temperatur das Leben und Sterben jeder einzelnen Zelle innerhalb des Transplantats formt.
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