In der komplexen Welt der modernen Medizin versuchen Wissenschaftler oft, Krankheiten zu verstehen, indem sie eine Mischung von Zellen betrachten, ganz so, als versuche man, die Zutaten einer Suppe zu identifizieren, indem man die Brühe schmeckt. Wenn ein Patient eine Infektion, Krebs oder eine Autoimmunerkrankung hat, verändert sich oft die Anzahl spezifischer Immunzellen in seinem Blut oder Gewebe. Um herauszufinden, wie viele von jedem Zelltyp genau vorhanden sind, ohne jede einzelne physisch zählen zu müssen, nutzen Forscher eine mathematische Technik namens Dekonvolution. Diese Methode analysiert das genetische Material einer ganzen Gewebeprobe und verwendet Computermodelle, um die Anteile verschiedener Zelltypen zu schätzen, die darin verborgen sind. Diese Schätzungen sind zu einem Standardwerkzeug geworden, das Entscheidungen darüber leitet, welche Medikamente getestet werden sollen, wie klinische Studien gestaltet werden und wie sogar erklärt werden kann, warum eine Krankheit geschieht. Die Annahme lautete lange Zeit: Wenn das Computermodell gut zur genetischen Datenlage passt, sind die geschätzten Zellzahlen genau genug, um ihnen zu vertrauen.

Ein neuer Bericht stellt diese lang gehegte Annahme jedoch infrage und zeigt auf, dass diese Computerschätzungen oft irreführend sind. Die Forscher fanden heraus, dass die Modelle häufig die Änderung der „Stimmung“ oder des Aktivitätszustands von Zellen mit Änderungen der tatsächlichen Anzahl der Zellen verwechseln. Wenn Zellen krank oder unter Stress stehen, verschiebt sich ihre genetische Aktivität, und die Computermodelle interpretieren diese Verschiebung so, als sei die Population dieser Zellen gewachsen oder geschrumpft. Dieser Fehler ist kein kleines Versehen; es ist ein grundlegender Makel, der den wissenschaftlichen Rekord verzerrt hat. Die Studie zeigt, dass die Modelle in vielen Fällen selbstbewusst falsch liegen, indem sie die Illusion von Zellveränderungen erzeugen, wo keine existieren, oder reale Veränderungen verbergen, die stattfinden. Durch den Vergleich dieser Computerschätzungen mit tatsächlichen Zellzahlen derselben Patienten demonstrierten die Forscher, dass die Standardmethoden die wahre biologische Realität nicht erfassen können, was zu falschen Schlussfolgerungen über Krankheitsmechanismen und Behandlungsreaktionen führt.

Das Team hinter dieser Arbeit, angeführt von Forschern des Peking Union Medical College Hospital und anderen Institutionen, setzte sich zum Ziel, die Zuverlässigkeit dieser weit verbreiteten Schätzungen zu testen. Sie sammelten Daten von Tausenden von Menschen aus sechsundzwanzig verschiedenen Krankheiten, darunter rheumatoide Arthritis, Lupus und verschiedene Krebsarten. In jedem Fall verfügten sie sowohl über die genetischen Daten, die für die Computerschätzungen verwendet wurden, als auch über die tatsächlichen physischen Zellzahlen derselben Individuen. Dieser direkte Vergleich ermöglichte es ihnen zu sehen, wo genau die Modelle versagten. Sie entdeckten, dass die Standardvalidierungsmethoden, die prüfen, ob die Schätzungen des Modells mit den Daten korrelieren, diese Fehler nicht erkannten. Ein Modell konnte eine sehr hohe Korrelation mit den genetischen Daten aufweisen und dennoch völlig falsch liegen, was die Anzahl der Zellen betrifft. Das Problem entsteht dadurch, dass die Krankheit das Verhalten der Zellen verändert, und die Modelle diese Verhaltensänderung mit einer Änderung der Populationsgröße verwechseln.

Die Folgen dieses Fehlers sind weitreichend. Die Studie fand heraus, dass die Computermodelle in vierundzwanzig Prozent der Fälle bei Bluterkrankungsstudien in der Richtung oder Signifikanz der Zellveränderungen falsch lagen. Noch frappierender war, dass in Tumorstudien die pathologischen Zählungen aus denselben Gewebeproben neunundneunzig Prozent der von den Modellen gemeldeten signifikanten Zellveränderungen widerlegten. Diese Fehler sind nicht nur akademischer Natur; sie haben bereits reale medizinische Entscheidungen beeinflusst. Beispielsweise wurde in einer randomisierten klinischen Studie zu rheumatoider Arthritis verwendet, um Patienten zu gruppieren und zu entscheiden, wer ein spezifisches Medikament erhalten sollte. Als die Forscher die Computerschätzungen durch tatsächliche Zellzahlen aus Gewebeproben ersetzten, änderte sich die Gruppierung signifikant. Dreizehn der zwanzig Patienten, die das Computermodell der Gruppe zugeordnet hatte, die von dem Medikament profitieren würde, gehörten tatsächlich zu einer anderen Gruppe, wenn man direkt maß. Diese Verschiebung löschte die statistische Interaktion aus, die darauf hindeutete, dass das Medikament für diese spezifische Gruppe besser wirkte, und änderte den p-Wert von einem signifikanten Ergebnis zu einem nicht-signifikanten Ergebnis.

Die Forscher untersuchten auch, wie diese Fehler die breitere wissenschaftliche Literatur und öffentliche Datenbanken beeinflussen. Sie fanden heraus, dass vorberechnete Ressourcen, die von Tausenden von Wissenschaftlern zur Gestaltung ihrer eigenen Studien genutzt werden, dieselben Fehler enthalten. In einer Analyse von Brustkrebsdaten berichteten die Computermodelle von einem signifikanten Unterschied in den Immunzellen zwischen zwei Arten von Tumoren, aber die tatsächlichen Zellzahlen zeigten überhaupt keinen Unterschied. Diese fehlerhaften Befunde wurden tausendfach zitiert und haben zur Auswahl von Genen und Molekülen geführt, die möglicherweise nicht relevant sind. Die Studie untersuchte auch, wie diese Fehler das Design zukünftiger Experimente beeinflussen. Wenn Wissenschaftler diese fehlerhaften Schätzungen verwenden, um zu berechnen, wie viele Patienten sie für eine Studie benötigen, enden sie oft mit Designs, die unterpowert sind oder auf der falschen Richtung der Veränderung basieren, was Ressourcen verschwendet und den Fortschritt verzögert.

Um dieses Problem anzugehen, entwickelte das Team einen neuen Ansatz namens corrdeconv. Anstatt sich auf die Standardmethoden zu verlassen, die den Zellzustand mit der Zellzahl verwechseln, nutzt diese neue Methode die tatsächlichen Zellzahlen aus einer Quellengruppe, um die Schätzungen für eine Zielgruppe zu korrigieren. Sie erfordert keine neuen Messungen für jeden einzelnen Patienten, sondern nutzt die bekannten Fehler aus ähnlichen Gruppen, um die Ergebnisse anzupassen. Die Forscher testeten diese neue Methode gegen jede andere veröffentlichte Dekonvolutions-Technik. In jedem Szenario – egal, ob sie keine Zellzahlen, einige wenige Zählungen oder Zählungen für eine Elternzellgruppe hatten – übertraf die neue Methode alle anderen. Sie reduzierte die Anzahl der falschen Schlussfolgerungen im Vergleich zur derzeit besten Methode um fast die Hälfte. Darüber hinaus korrigierte die Anwendung dieser Korrektur auf vergangene Studien fehlerhafte Entscheidungen und stellte korrekte Entscheidungen wieder her, was bewies, dass die Fehler tatsächlich auf der Methode der Schätzung und nicht auf der Biologie selbst beruhten.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Behauptungen über die Anzahl der Zellen in einer Krankheit durch tatsächliche Zählungen gestützt werden müssen, nicht nur durch Computerschätzungen. Während die Computermodelle immer noch nützlich sind, um den Zustand oder die Aktivität von Zellen vorherzusagen, kann man ihnen nicht vertrauen, wenn es darum geht, uns mitzuteilen, wie viele Zellen vorhanden sind. Die Forscher argumentieren, dass sich das Feld bei der Validierung dieser Methoden ändern muss, weg von einfachen Korrelationen und hin zur Überprüfung gegen echte Zellzahlen. Sie haben ihre Korrekturwerkzeuge und eine Datenbank mit korrigierten Ergebnissen der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung gestellt, um einen Weg zu bieten, vergangene Fehler zu beheben und die zukünftige Forschung zu verbessern. Diese Arbeit dient als entscheidende Erinnerung daran, dass in der Eile, riesige Mengen genetischer Daten zu analysieren, die fundamentale Wahrheit darüber, was physisch im Körper vorhanden ist, nicht der Bequemlichkeit eines mathematischen Modells zum Opfer fallen darf.