Exploring the interaction between extracellular matrix components of bone marrow and prostate cancer cells in a novel 3D model

Wenn Krebs von seinem ursprünglichen Ort in die Knochen streut, versteckt er sich oft in einer tiefen, schützenden Schicht, dem Knochenmark. Diese Umgebung ist nicht nur ein passiver Lagerraum; sie ist eine komplexe Nachbarschaft voller lebender Zellen und eines klebrigen, strukturellen Gerüsts, das als extrazelluläre Matrix bekannt ist. Man kann sich dieses Gerüst wie ein Gerüst vorstellen, das die Nachbarschaft zusammenhält. Seit Jahren wissen Wissenschaftler, dass Krebszellen, die im Knochenmark versteckt sind, in einen Ruhezustand versetzt werden können oder „einschlafen“ können, was sie für Standard-Chemotherapeutika unsichtbar macht. Während Forscher bereits untersucht haben, wie Krebszellen mit ihren Nachbarn kommunizieren, blieb die spezifische Art und Weise, wie diese Zellen mit dem klebrigen Gerüst selbst interagieren, ein Rätsel. Das Verständnis dieser Interaktion ist entscheidend, da sie erklären könnte, warum einige Patienten Jahre nach einer Behandlung rückfällig werden, wenn erwachende ruhende Zellen neue, gefährliche Tumore verurslichen.

Ein Team von Forschern des University of Rochester Medical Center machte sich daran, dieses Rätsel zu lösen, indem sie ein neues, dreidimensionales Modell bauten, das das Gerüst des Knochenmarks nachahmt. Anstatt Krebszellen auf flachen Plastikschalen zu züchten, was nicht widerspiegelt, wie sie sich im menschlichen Körper verhalten, erschufen die Wissenschaftler einen porösen Schwamm aus einem natürlichen Material, das in Nabelschnüren vorkommt. Sie entfernten alle lebenden Zellen aus diesem Material und ließen nur die strukturellen Proteine zurück, die die Umgebung des Knochenmarks ähneln. Anschließend platzierten sie zwei gängige Arten von Prostatakrebszellen auf diesen Schwamm, um zu beobachten, wie diese reagieren würden. Das Ziel war es zu beobachten, ob allein die physische Umgebung die Krebszellen verändern könnte, indem sie sie resistent gegen Medikamente macht oder sie in einen gefährlicheren, stammzellähnlichen Zustand versetzt.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Umgebung des Schwamms einen tiefgreifenden Effekt auf die Krebszellen hatte. Als die Zellen innerhalb dieser dreidimensionalen Struktur wuchsen, wurden sie signifikant schwerer mit einem Standard-Chemotherapeutikum namens Docetaxel abzutöten. Die Zellen verlangsamten auch ihr Wachstum und traten in einen Ruhezustand ein, der der Schlafphase ähnelt, die es ihnen ermöglicht, die Behandlung im Körper zu überleben. Die überraschendste Entdeckung war jedoch, dass diese Umgebung nicht alle Krebszellen auf die gleiche Weise beeinflusste. Ein Typ von Prostatakrebszellen, bekannt als DU145, begann seine Identität zu verändern. Nachdem sie eine Woche lang auf dem Schwamm verbracht hatten, begann eine kleine Gruppe dieser Zellen, etwa fünf Prozent der Gesamtzahl, Marker von Krebsstammzellen aufzuweisen. Dies sind die seltenen Zellen innerhalb eines Tumors, die die einzigartige Fähigkeit besitzen, neue Wucherungen zu starten und Therapien zu widerstehen. Der andere Zelltyp, den sie getestet hatten, nämlich PC-3, durchlief diese gleiche Transformation nicht, was darauf hindeutet, dass die Fähigkeit zur Veränderung vom spezifischen Typ der Krebszelle abhängt.

Um zu bestätigen, dass diese veränderten Zellen in der Tat gefährlicher waren, nahmen die Forscher die kleine Gruppe der veränderten Zellen und injizierten sie in Mäuse. Sie fanden heraus, dass diese Zellen in der Lage waren, mit weit weniger Zellen als die ursprünglichen, unveränderten Krebszellen neue Tumore zu bilden. Während die ursprünglichen Zellen eine Million benötigten, um einen Tumor zu bilden, konnten die veränderten Zellen einen Tumor bereits mit nur wenigen tausend Zellen starten. Darüber hinaus zeigten die neuen Tumore bei der Untersuchung Anzeichen dafür, dass sie aggressiver gestreut hatten. Die Zellen hatten auch ihre Form verändert und waren länglicher und flexibler geworden – eine physische Veränderung, die Krebszellen oft dabei hilft, durch den Körper zu reisen. Dies deutet darauf darauf hin, dass das Gerüst des Knochenmarks die Krebszellen nicht nur beherbergt, sondern sie aktiv in eine bestimmte Teilmenge umprogrammiert, die widerstandsfähiger und gefährlicher ist.

Die Studie unterstreicht, dass die physische Struktur des Knochenmarks eine entscheidende Rolle dabei spielt, wie sich Prostatakrebs verhält. Durch die Schaffung eines Modells, das diese Struktur genau nachahmt, konnten die Forscher sehen, wie die Umgebung selbst die Krebszellen triggert. Sie beobachteten, wie die Interaktion zwischen der Zelle und dem Gerüst einen Ruhezustand und einen Übergang zu einer stammzellähnlichen Identität induzieren kann, was Schlüsselfaktoren für die Behandlungsresistenz sind. Während die Forscher anmerkten, dass sie immer noch genau identifizieren müssen, welche Teile des Gerüsts diese Veränderungen verursachen, bietet ihre Arbeit einen klaren Weg nach vorn. Sie legt nahe, dass Ärzte, um das Zurückkehren von Krebs zu verhindern, möglicherweise nicht nur die Krebszellen, sondern auch die spezifische Umgebung angreifen müssen, die es ihnen ermöglicht, sich zu verstecken und zu entwickeln. Dieses neue Modell bietet ein leistungsfähiges Werkzeug, um zu testen, wie man die Verbindung zwischen dem Krebs und seiner schützenden Heimat aufbrechen kann, was potenziell zu besseren Wegen bei der Behandlung metastasierender Erkrankungen führen kann.