Molecular characterisation of an Italian cohort of Silver-Russell Syndrome patients by -omics approaches

Stellen Sie sich vor, Ihr Körper wäre eine riesige, geschäftige Baustelle, und der Bauplan für den Bau von Ihnen selbst ist in einer Bibliothek aus DNA gespeichert. Normalerweise besitzt diese Bibliothek von jedem Instruktionshandbuch zwei Kopien – eine von der Mutter und eine vom Vater. Aber für einen ganz besonderen Satz von Anweisungen, die sogenannten „imprägnierten Gene“, gibt es in der Bibliothek eine strenge Regel: Nur eine Kopie darf gelesen werden, während die andere in einem stillen Tresor verschlossen bleibt. Welche Kopie gelesen wird, hängt allein davon ab, ob sie von der Mutter oder dem Vater stammt. Es ist wie ein Spiel namens „Stuhlkreis“, bei dem nur ein bestimmter Spieler auf dem Stuhl sitzen darf, egal wie viele Stühle zur Verfügung stehen. Wenn das „Schloss“ an der stillen Kopie bricht oder die falsche Kopie gelesen wird, gerät die Baustelle durcheinander. Das Ergebnis kann ein Gebäude sein, das nicht ganz richtig wächst, was zu Zuständen führt, in denen Kinder viel kleiner als erwartet sind. Wissenschaftler kennen diese „Imprinting-Störungen“ schon seit geraumer Zeit, aber herauszufinden, welches Schloss bei einem spezifischen Patienten genau kaputtgegangen ist, gleicht dem Versuch, eine einzelne fehlende Schraube in einem riesigen, verhedderten Wollknäuel zu finden.

Hier kommt die Geschichte des Silver-Russell-Syndroms (SRS) ins Spiel. Lange Zeit diagnostizierten Ärzte SRS danach, wie ein Kind aussah: kleine Körpergröße, ein großer Kopf und ein dreieckiges Gesicht. Aber hier ist die Wendung: Etwa 40 % der Kinder, die wie SRS aussehen, haben keine bekannte Ursache. Es ist, als wäre die Baustelle winzig klein, aber die Baupläne sehen perfekt aus. Ein Forscherteam in Italien beschloss, nicht länger zu raten, sondern hochtechnologische Detektivwerkzeuge einzusetzen, um dieses Rätsel zu lösen. Sie versammelten eine Gruppe von 61 italienischen Patienten, die die klassische Beschreibung eines „kleinen Kindes“ erfüllten, und unterzogen sie einem Full-Body-Scan ihrer genetischen und chemischen Anweisungen. Sie suchten nicht nur nach fehlerhaften Buchstaben im DNA-Code; sie überprüften auch die „Klebezettel“ (chemische Markierungen), die den Genen sagen, wann sie ein- oder ausgeschaltet werden sollen. Ihr Ziel war einfach, aber ehrgeizig: Sie wollten herausfinden, ob diese Kinder ein kaputtes Schloss, ein fehlendes Handbuch oder etwas ganz anderes hatten, und ob es ein verborgenes Muster gab, das sie alle verband.

Die große genetische Detektivjagd

Die Forscher begannen ihre Untersuchung mit einer gestuften Strategie, wie ein Detektiv, der zuerst eine Lupe, dann ein Mikroskop und schließlich eine Satellitenansicht benutzt. Zuer sich schauten sie sich die berühmtesten Verdächtigen an: die „imprägnierten“ Schlösser auf den Chromosomen 11 und 7. Bei 29 von 61 Patienten (etwa 47,5 %) fanden sie den Übeltäter. Die meisten dieser Fälle (24 Patienten) wiesen ein kaputtes Schloss auf Chromosom 11 auf, speziell an einer Stelle namens H19/IGF2. Dies ist die häufigste Ursache für SRS und fungiert wie ein Hauptschalter, der in der „Aus“-Position stecken geblieben ist, was das Wachstum bremst.

Doch die Detektive fanden auch seltene und ungewöhnliche Hinweise. Drei Patienten hatten eine Verwechslung auf Chromosom 7, bei der sie zwei Kopien der Anweisungen der Mutter und keine vom Vater erhielten (ein Phänomen, das als Uniparentale Disomie bezeichnet wird). Ein Patient hatte eine seltsame Duplikation eines spezifischen Gensegments, und ein anderer hatte einen Fehler auf Chromosom 14. Diese Funde bestätigten, dass das „kaputte Schloss“ auf Chromosom 11 zwar der übliche Verdächtige ist, der Kriminelle aber manchmal eine andere Maske tragen kann.

Das „idiopathische“ Rätsel gelöst

Dann kam der schwierige Teil: die 32 Patienten, die für alle üblichen kaputten Schlösser negativ getestet wurden. Dies waren die „idiopathischen“ Fälle – Rätsel-Patienten ohne bekannte Ursache. Das Team wechselte zur Whole-Exome-Sequenzierung (WES), die das gesamte Instruktionshandbuch für die Proteine liest, die den Körper aufbauen. Dies war so, als würde man jedes einzelne Wort in der Bibliothek lesen, anstatt nur die Schlösser zu überprüfen.

Das Ergebnis? Sie fanden die Antwort bei 12 dieser 32 Patienten (etwa 35,5 %). Es stellte sich heraus, dass viele dieser Kinder gar keine Imprinting-Störung hatten, sondern distinkte genetische Mutationen in Genen aufwiesen, die das Wachstum kontrollieren, wie etwa CUL7, PIK3R1 und NF1. Einige dieser Gene fehlten sogar auf der Standard-„Checkliste“, die Ärzte normalerweise verwenden. Zum Beispiel hatten zwei Patienten Mutationen in NSD2 und KMT2B, Genen, die normalerweise mit völlig anderen Syndromen assoziiert sind, aber exakt wie SRS aussehen können. Dies deutet darauf an, dass der „SRS-Look“ tatsächlich ein gemeinsames Symptom vieler verschiedener genetischer Probleme ist und nicht nur ein spezifisches kaputtes Schloss.

Das verborgene chemische Muster

Schließlich trat das Team einen Schritt zurück, um das Gesamtbild mittels genomweiter Methylierungsanalyse zu betrachten. Sie überprüften die chemischen „Klebezettel“ im gesamten Genom, um zu sehen, ob es ein universelles Muster unter allen SRS-Patienten gab. Sie fanden kein einzelnes „SRS-Signatur“, das auf alle zutraf. Sie bemerkten jedoch etwas Faszinierendes: einen gemeinsamen chemischen Fehler in den Promoterregionen (den Ein-/Aus-Schaltern) zweier spezifischer Gene, HOXA4 und LTBP1.

Es wurde festgestellt, dass HOXA4 bei etwa 52 % der Patienten „hypomethyliert“ war (der Klebezettel fehlte), während LTBP1 bei etwa 31 % „hypermethyliert“ war (der Klebezettel war zu schwer). Diese Gene sind daran beteiligt, wie der Körper wächst und wie Knochen und Gesicht geformt werden. Die Forscher legen nahe, dass die Ursachen zwar unterschiedlich sind – bei einem Kind mag es ein kaputtes Schloss sein, bei einem anderen ein Tippfehler in einem Gen –, aber sie scheinen alle in diesen spezifischen Bereichen zu demselben chemischen Chaos zu führen. Es ist, als ob verschiedene Arten von Stürmen (genetische Mutationen) alle die gleiche Art von Überschwemmung (epigenetische Veränderungen) in demselben Stadtviertel verursachen.

Was dies für die Zukunft bedeutet

Die wichtigste Erkenntnis dieser Studie ist, dass Silver-Russell-Syndrom nicht nur eine einzige Krankheit mit einer einzigen Ursache ist. Es ist eher ein „Syndrom“ im wahrsten Sinne des Wortes: eine Sammlung von Symptomen, die durch viele verschiedene molekulare Fehler verursacht werden können. Die Forscher fanden bei etwa zwei Dritteln ihrer Patienten eine molekulare Ursache, was eine erhebliche Verbesserung gegenüber der alten Erfolgsquote von 60 % darstellt.

Das Paper argumentiert, dass wir aufhören sollten, SRS nur danach zu definieren, wie ein Kind aussieht. Stattdessen sollte es durch den spezifischen genetischen oder chemischen Fehler definiert werden, der in seiner DNA gefunden wird. Durch die Kombination verschiedener Testmethoden – das Überprüfen der Schlösser, das Lesen der Handbücher und das Scannen der chemischen Markierungen – können Ärzte das Rätsel endlich für mehr Familien lösen. Während die Studie nicht behauptet, ein Heilmittel gefunden zu haben, liefert sie eine viel klarere Landkarte für die Diagnose und legt nahe, dass der Weg nach vorne darin liegt, tiefer und breiter zu schauen als je zuvor. Das Label „SRS“ benötigt möglicherweise ein Makeover und muss sich von einer Beschreibung eines kleinen Kindes zu einer präzisen molekularen Diagnose entwickeln.