Performance of Polygenic Risk Scores for Breast Cancer in African Populations: A Systematic Review and Meta-Analysis
Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse zeigt, dass polygene Risiko-Scores für Brustkrebs in afrikanischen Populationen zwar eine moderate Vorhersageleistung aufweisen, europäisch abgeleitete Modelle jedoch derzeit jene Modelle übertreffen, die spezifisch für afrikanische Abstammung entwickelt wurden, was die kritische Notwendigkeit einer größeren genomischen Repräsentation und Rekalibrierung unterstreicht, um den klinischen Nutzen zu verbessern.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Brustkrebs bleibt weltweit eine der führenden gesundheitlichen Herausforderungen für Frauen, und während das Alter ein bekannter Faktor ist, spielt auch die genetische Veranlagung einer Person eine bedeutende Rolle bei der Bestimmung ihres Risikos. Seit Jahrzehnten suchen Wissenschaftler nach spezifischen Veränderungen in der DNA, bekannt als Einzelnukleotid-Polymorphismen, die als kleine Marker für Krankheiten dienen. Individuell betrachtet bieten diese Marker nur einen winzigen Hinweis auf das Risiko, aber in Kombination können sie ein kumulatives Bild der Anfälligkeit einer Person erstellen. Diese Kombination wird als polygener Risiko-Score bezeichnet. Er fungiert wie ein personalisierter genetischer Zeugnisbericht, der dazu gedacht ist, Ärzten zu helfen, Frauen zu identifizieren, die möglicherweise ein früheres oder häufigeres Screening benötigen könnten. Die überwältigende Mehrheit dieser genetischen Berichte wurde jedoch mithilfe von Daten von Menschen europäischer Abstammung erstellt. Da die menschliche genetische Vielfalt in Afrika am größten ist und da die Muster der DNA weltweit erheblich variieren, wächst die Besorgnis, dass diese bestehenden Scores bei Frauen afrikanischer Abstammung möglicherweise nicht korrekt funktionieren.
Ein Team von Forschern setzte sich zum Ziel, diese Besorgnis zu prüfen, indem es jede verfügbare Studie sammelte, die versucht hat, diese genetischen Risiko-Scores bei Frauen afrikanischer Abstammung anzuwenden. Sie führten eine systematische Übersichtsarbeit durch, eine rigorose Methode zur Sammlung und Analyse aller relevanten wissenschaftlichen Arbeiten zu einem Thema, um zu sehen, wie gut diese Werkzeuge tatsächlich funktionieren. Das Team durchsuchte vier große wissenschaftliche Datenbanken und suchte nach Studien, die die Fähigkeit dieser Scores gemessen haben, zwischen Frauen mit Brustkrebs und solchen ohne Brustkrebs zu unterscheiden. Sie konzentrierten sich speziell auf ein statistisches Maß namens „Area Under the Curve“ (Fläche unter der Kurve), das als Maßstab für die Genauigkeit dient. Ein Wert von 0,50 würde bedeuten, dass das Werkzeug nicht besser als ein Münzwurf ist, während ein Wert von 1,00 bedeuten würde, dass es perfekt ist. Die Forscher untersuchten vierzehn Studien, die ihre strengen Kriterien erfüllten und tausende von Frauen sowie Hunderttausende von genetischen Markern umfassten.
Die Ergebnisse zeichneten ein klares, wenn auch bescheidenes Bild. Als die Forscher die Daten aus allen vierzehn Studien kombinierten, lag die Gesamtgenauigkeit dieser polygenen Risiko-Scores für Frauen afrikanischer Abstammung bei 0,57. Dies deutet darauf hin, dass die derzeit verfügbaren Werkzeuge nur eine begrenzte Fähigkeit besitzen, vorherzusagen, wer in dieser Population die Krankheit entwickeln wird. Die Forscher fanden heraus, dass die Scores etwas besser funktionierten, wenn sie für den spezifischen genetischen Hintergrund der getesteten Personen rekalibriert oder angepasst wurden, aber selbst die am besten abschneidenden Modelle blieben hinter der hohen Genauigkeit zurück, die in europäischen Populationen zu sehen ist. Einer der am häufigsten verwendeten Scores, der 313 genetische Marker verwendet, erreichte eine Genauigkeit von 0,59 in afrikanischen Populationen, was zwar besser als der Durchschnitt ist, aber immer noch weit von dem Niveau entfernt ist, das für eine zuverlässige, eigenständige medizinische Anwendung erforderlich wäre.
Ein tieferer Blick auf die Daten enthüllte, warum diese Scores Schwierigkeiten haben. Die Forscher fanden heraus, dass die Genauigkeit eines Scores stark von der verwendeten Population abhängt. Mit europäischen Populationen entwickelter Scores schnitten bei der Anwendung auf afrikanische Frauen schlecht ab, hauptsächlich weil die genetischen Muster in Afrika komplexer und vielfältiger sind. Überraschenderweise schnitten die wenigen Scores, die speziell unter Verwendung von Daten aus afrikanischen Populationen erstellt wurden, sogar noch schlechter ab, mit einer Genauigkeit von 0,53. Die Autoren legen nahe, dass dies nicht daran liegt, dass die afrikanische Genetik schwieriger zu verstehen ist, sondern dass es schlichtweg nicht genügend große Studien mit Beteiligung afrikanischer Frauen gegeben hat, um ein robustes Modell aufzubauen. Die bisher verfügbaren Daten sind zu klein, um das volle Spektrum der einzigartigen genetischen Risikofaktoren des Kontinents zu erfassen.
Die Studie hob auch hervor, dass die Qualität der Forschung selbst von Bedeutung ist. Als die Forscher nur die Studien mit den strengsten Methoden und dem geringsten Fehlerrisiko betrachteten, verbesserte sich die Genauigkeit der Scores leicht, aber die grundlegende Einschränkung blieb bestehen. Sie fanden heraus, dass die spezifische Mischung der verwendeten genetischen Marker in jedem Score stark variierte, es jedoch einen langsamen Trend hin zur Verwendung eines ähnlichen Satzes von Markern über verschiedene Studien hinweg gab. Ein spezifischer genetischer Marker, der in einem Gen namens EBF1 lokalisiert ist, tauchte in jeder der in der Übersicht enthaltenen Studien auf, was darauf hindeutet, dass er eine universelle Rolle beim Brustkrebsrisiko spielt. Die Unterschiede darin, wie diese Marker in verschiedenen Populationen reagieren, bedeuten jedoch, dass ein für eine Gruppe erstellter Score nicht einfach für eine andere kopiert und eingefügt werden kann.
Letztendlich kommt diese Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass polygene Risiko-Scores zwar ein vielversprechendes Werkzeug sind, aber noch nicht bereit sind, als eigenständige Methode zur Vorhersage des Brustkrebsrisikos bei afrikanischen Frauen eingesetzt zu werden. Die aktuellen Werkzeuge, die auf europäischen Daten basieren, lassen sich nicht gut auf die in Afrika vorkommende genetische Vielfalt übertragen. Die Forscher betonen, dass der Weg nach vorn darin besteht, große, qualitativ hochwertige genetische Datensätze zu generieren, die spezifisch aus afrikanischen Populationen stammen. Bis solche Daten existieren, kann der effektivste Ansatz darin bestehen, bestehende Scores zu nehmen und sie sorgfältig an lokale Populationen anzupassen, während man gleichzeitig genetische Informationen mit anderen bekannten Risikofaktoren wie Familiengeschichte und Lebensstil kombiniert. Das Ziel ist es, sicherzustellen, dass die Vorteile der Präzisionsmedizin gerecht geteilt werden, anstatt einen signifikanten Teil der Weltbevölkerung zurückzulassen.
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