Tandem Tau and α-Synuclein Seed Amplification Assays Reveal α-Synuclein Copathology Potentiates Tau Seeding in Alzheimer’s Disease

Das menschliche Gehirn ist eine komplexe Landschaft, in der verschiedene Arten von Krankheiten Wurzeln schlagen können, die oft direkt vor den Augen liegen. Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass viele neurodegenerative Erkrankungen durch Proteine angetrieben werden, die sich falsch falten, verklumpen und sich wie eine Ansteckung durch das Gehirn ausbreiten. Zwei der berüchtigtsten dieser Proteine sind Tau und Alpha-Synuclein. Tau ist der Hauptverursacher der Alzheimer-Krankheit, bei der es in den Nervenzellen verknäuelte Knoten bildet, die diese schließlich zerstören. Alpha-Synuclein ist der Hauptverursacher einer anderen Gruppe von Erkrankungen, wie etwa der Parkinson-Krankheit und der Lewy-Körper-Demenz, bei denen es in unterschiedlichen Mustern akkumuliert. Während man früher davon ausging, dass diese Krankheiten getrennt voneinander seien – mit einem Protein, das eine Art von Krankheit verursacht, und dem anderen, das eine andere verursacht –, hat die moderne Forschung eine unordentlichere Realität enthüllt. Es kommt immer häufiger vor, dass ein einzelner Patient beide Proteine gleichzeitig fehlfalten hat. Dieses gleichzeitige Auftreten erschwert die Diagnose und Behandlung und wirft eine entscheidende Frage auf: Treten diese beiden Proteine nur zufällig gemeinsam auf, oder beeinflussen sie sich aktiv gegenseitig? Konkret: Bewirkt die Anwesenheit des einen, dass sich das andere schneller oder aggressiver ausbreitet?

Ein Team von Forschern des University of Texas Health Science Center at Houston und der University of Michigan machte sich daran, diese Frage zu beantworten, indem sie direkt untersuchten, wie diese Proteine in der Lage sind, neuen Schaden zu „impfen“ (seeding). Im Kontext dieser Krankheiten ist „Seeding“ der Prozess, bei dem ein fehlgefaltetes Protein als Vorlage dient, die gesunde Proteine dazu zwingt, die gleiche schädliche Form anzunehmen und sich der wachsenden Klumpenbildung anzuschließen. Um dies zu messen, verwendeten die Wissenschaftler eine hochsensible Labormethik, die als Seed-Amplification-Assay bezeichnet wird. Stellen Sie sich ein Reagenzglas vor, das eine große Menge gesunder, normaler Proteine enthält. Wenn man selbst nur ein winziges Teilchen der fehlgefalteten, krankheitsverursachenden Version hinzufügt, werden die gesunden Proteine diese schlechte Form schnell kopieren und verklumpen. Der Assay erkennt diese Verklumpung durch die Messung von Licht, was es den Forschern ermöglicht, zu sehen, ob eine Probe diese gefährlichen Keime (Seeds) enthält und wie potent sie sind. Die Forscher wandten diesen Test sowohl auf Tau als auch auf Alpha-Synuclein nebeneinander an, wobei sie Hirngewebe und Liquor (Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) verwendeten, die nach dem Tod von 82 Personen gesammelt wurden. Diese Menschen waren mit verschiedenen Zuständen verstorben, darunter Alzheimer, Parkinson, andere neurologische Erkrankungen oder keinerlei neurologische Erkrankungen.

Die Studie bestätigte zunächst, dass der Test genau wie erwartet funktionierte. Wenn sie Hirngewebe von Menschen mit Alzheimer untersuchten, detektierte der Assay eine starke Tau-Seeding-Aktivität, die stetig zunahm, je schwerwiegender die Krankheit wurde. Bei Menschen mit Lewy-Körper-Erkrankungen fand der Test hohe Mengen an Alpha-Synuclein-Seeding. Entscheidend war, dass die Menge des Seeding, die in der Flüssigkeit um das Gehirn herum gefunden wurde, eng mit dem übereinstimmte, was im Hirngewebe selbst gefunden wurde, was darauf hindeutet, dass das Testen dieser Flüssigkeit ein zuverlässiger Weg sein könnte, um die Krankheitslast innerhalb des Kopfes abzuschätzen. Die bedeutendste Entdeckung kam jedoch, als die Forscher nach dem Schnittpunkt dieser beiden Krankheiten suchten. Sie fanden heraus, dass fast die Hälfte der mit Alzheimer diagnostizierten Patienten auch Alpha-Synuclein-Keime in sich trug, obwohl Standarduntersuchungen des Gehirns nur bei einem viel kleineren Bruchteil derselben Patienten die physischen Anzeichen von Alpha-Synuclein entdeckt hatten. Dies deutete darauf hin, dass der sensitive Assay eine verborgene Ebene der Pathologie detektierte, die traditionelle Methoden übersehen hatten.

Die Kernerkenntnis der Forschung ergab sich, als das Team das Verhalten von Tau bei Patienten, die nur an Alzheimer litten, mit denen verglich, die zusätzlich zu Alzheimer auch Alpha-Synuclein aufwiesen. Sie entdeckten, dass die Anwesenheit von Alpha-Synuclein-Keimen als Katalysator für Tau fungierte. Bei Patienten, die beide Proteine hatten, waren die Tau-Keime signifikant aktiver und potenter und breiteten sich leichter aus als bei Patienten, die nur Tau besaßen. Dieser Effekt blieb unabhängig vom Alter, dem Geschlecht oder dem spezifischen Stadium der Alzheimer-Erkrankung bestehen. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass Alpha-Synuclein nicht einfach nur neben Tau existiert, sondern die Fähigkeit von Tau zur Replikation und zur Verursachung von Schäden aktiv verstärkt.

Die Beziehung schien jedoch eine einseitige zu sein. Als die Forscher Patienten mit Lewy-Körper-Erkrankungen untersuchten, um zu sehen, ob die Anwesenheit von Tau-Keimen die Ausbreitung von Alpha-Synuclein beschleunigt, fanden sie keinen solchen Effekt. Die Alpha-Synuclein-Keime verhielten sich gleich, unabhängig davon, ob Tau vorhanden war oder nicht. Dies deutet auf eine spezifische, asymmetrische Interaktion hin, bei der Alpha-Synuclein die Ausbreitung von Tau bei Alzheimer beschleunigt, aber Tau dies bei anderen Erkrankungen nicht durch eine entsprechende Beschleunigung von Alpha-Synuclein erwidert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Schwere und der Verlauf der Alzheimer-Krankheit nicht nur durch die Menge des vorhandenen Tau bestimmt werden, sondern auch dadurch, ob das Gehirn zusätzlich Alpha-Synuclein beherbergt. Durch die Identifizierung dieser verborgenen Partnerschaft weist die Studie auf ein neues Verständnis hin, wie gemischte Proteinopathien die Krankheitsverläufe prägen, was potenziell erklärt, warum manche Patienten schneller abbauen als andere, und die Notwendigkeit unterstreicht, alle Formen der Pathologie zu erkennen, um den Zustand eines Patienten wirklich zu verstehen.