A Two-Threshold Model of Psilocybin Response Explains Variability in Psychedelic-Assisted Therapy for Treatment-Resistant Depression

Depressionen, die nicht verschwinden wollen, selbst nachdem viele verschiedene Medikamente ausprobiert wurden, sind eine tiefgreifende und isolierende Erfahrung für Millionen von Menschen. Jahrzehntelang war der Standardansatz bei der Behandlung solcher hartnäckigen Fälle, die Dosis eines Medikaments zu erhöhen oder zu einem anderen Präparat zu wechseln, um die Chemie des Gehirns anzupassen. In den letzten Jahren ist ein neues Werkzeug entstanden: Psilocybin, die aktive Verbindung in „Zauberpilzen“, die vielversprechende Ergebnisse bei der Hilfe von Menschen mit therapieresistenter Depression gezeigt hat. Ein großes Rätsel blieb jedoch bestehen. In einer massiven, streng kontrollierten klinischen Studie mit fast sechshundert Patienten half eine einzige Dosis des Medikaments nur etwa zwei von fünf Menschen. Die anderen drei von fünf zeigten keine signifikante Verbesserung, obwohl sie exakt die gleiche Menge des Medikaments erhielten und demselben medizinischen Protokoll folgten sowie das Medikament in ihrem Körper nahezu identisch verarbeitet wurde. Wenn das Medikament einfach ein chemischer Schlüssel wäre, der in ein Schloss passt, sollte jeder mit demselben Schlüssel dieselbe Tür geöffnet haben. Die Tatsache, dass dies nicht der Fall war, deutet darauf hin, dass der Mechanismus der Heilung weitaus komplexer ist als eine einfache chemische Reaktion.

Eine neue Studie schlägt eine Lösung für dieses Rätsel vor, indem sie argumentiert, dass die menschliche Reaktion auf Psilocybin keine glatte, graduelle Kurve ist, sondern ein System mit zwei unterschiedlichen Toren oder Schwellenwerten. Die Forschung, geleitet von Jesús Isaac Castillo-Sánchez, argumentiert, dass das Medikament in zwei sehr unterschiedlichen Stadien wirkt. Das erste Stadium ist ein biologischer Schalter, der umspringt, wenn eine bestimmte Menge des Wirkstoffs im Körper vorhanden ist. Dieser Schalter aktiviert einen veränderten Bewusstseinszustand, eine Verschiebung in der Art und Weise, wie das Gehirn die Realität wahrnimmt. Das zweite Stadium hat nichts mit dem Medikament zu tun; es geht um die Person, die es einnimmt. Dieses Stadium bestimmt, ob der veränderte Zustand zu einer tiefen, lebensverändernden Erkenntnis führt, die tatsächlich die Depression heilt. Die Studie legt nahe, dass der Grund, warum so viele Menschen in der jüngsten Studie nicht besser wurden, nicht eine zu niedrige Dosis war, sondern dass das zweite Tor geschlossen blieb, blockiert durch die psychologische Vorgeschichte und die Vorbereitung des Patienten.

Um zu verstehen, wie dies funktioniert, stellen Sie sich das Gehirn als eine Landschaft mit zwei Hügeln vor. Der erste Hügel repräsentiert den Übergang vom gewöhnlichen Denken zu einem veränderten Zustand. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Hügel eine sehr spezifische Höhe hat, die einer Dosis von etwa 18 Milligramm Psilocybin entspricht. Unter dieser Menge bewirkt das Medikament kaum eine Veränderung des Geistes. Sobald die Dosis diese Linie überschreitet, wechselt das Gehirn in einen neuen Modus. Dies ist keine Vermutung; die Forscher analysierten Daten von Hunderten von Menschen aus vielen verschiedenen Studien und fanden heraus, dass die Variabilität des Empfindens genau an diesem 18-Milligramm-Punkt ihren Höhepunkt erreichte. In der Physik ist eine solche Spitze in der Variabilität ein Kennzeichen für ein System, das einen plötzlichen, dramatischen Übergang durchläuft, ähnlich wie Wasser zu Dampf wird. Die Studie bestätigt, dass dieser erste Übergang bei Menschen mit schweren Depressionen zuverlässig stattfindt, genau wie bei gesunden Probanden, was bedeutet, dass der biologische Schalter unabhängig von der Erkrankung auf die gleiche Weise funktioniert.

Das Überqueren des ersten Hügels ist jedoch erst der Anfang. Der zweite Hügel repräsentiert den Übergang vom bloßen Gefühl des „Veränderten“ hin zu einer tiefgreifenden, mystischen Erfahrung, die in der Lage ist, die Sichtweise eines Menschen auf das Leben neu zu strukturieren. Dieser zweite Schwellenwert wird nicht durch die Menge des Wirkstoffs im Blut bestimmt. Stattdessen wird er durch den inneren Zustand der Person bestimmt: ihre Geisteshaltung, ihre Umgebung und wie gut sie auf die Erfahrung vorbereitet war. Die Forscher nennen diesen inneren Zustand einen „Parameter der Flexibilität“. Wenn eine Person starr, ängstlich oder durch eine lange Geschichte von Depressionen belastet ist, kann sie zwar den ersten Hügel überqueren, aber vor dem zweiten stecken bleiben. Sie wird spüren, dass das Medikament wirkt, aber sie wird nicht die transformative Erkenntnis erreichen, die für die Heilung notwendig ist. Die Studie fand heraus, dass die Intensität der mystischen Erfahrung und nicht die Größe der Dosis vorhersagte, ob ein Patient genesen würde.

Die Belege für dieses Zwei-Schritte-Modell stammen aus einer Vielzahl von Quellen. Die Forscher untersuchten Bluttests von Patienten und fanden heraus, dass die Menge des zirkulierenden Wirkstoffs im Körper von Person zu Person nur sehr wenig variierte. Dennoch variierten die Art und Weise, wie diese Patienten sich fühlten und reagierten, massiv. Diese Diskrepanz beweist, dass der Unterschied in den Ergebnissen nicht dadurch verursacht wurde, dass der Körper das Medikament unterschiedlich aufnahm. Stattdessen kommt die Variation aus der Reaktion des Gehirns auf das Medikament. Die Studie untersuchte auch historische Daten aus Jahrzehnten zurück, als LSD zur Behandlung von Alkoholismus eingesetzt wurde. In jenen alten Studien waren die Ergebnisse über verschiedene Länder und Protokolle hinweg überraschend konsistent, mit fast keiner Variation in den Erfolgsraten. Das neue Modell erklärt dies: Da die in jenen alten Studien verwendeten Dosen sehr hoch waren, überquerte jeder einzelne Patient den ersten Hügel. Das Einzige, was variierte, war der zweite Hügel, der von der Person abhängt, nicht vom Medikament. Da das Medikament garantiert auf der ersten Ebene wirkte, waren die Ergebnisse einheitlich.

Dieser Rahmen verändert die Art und Weise, wie wir über die Behandlung von Depressionen mit Psychedelika denken sollten. Die jüngste Studie, die eine Erfolgsquote von 39 % zeigte, verwendete eine Dosis von 25 Milligramm. Laut dem Modell liegt diese Dosis deutlich über dem ersten Schwellenwert, was bedeutet, dass jeder Patient in dieser Studie erfolgreich in den veränderten Zustand eingetreten ist. Die Tatsache, dass 61 % nicht genasen, deutet darauf hin, dass die Behandlung nicht deshalb scheiterte, weil das Medikament zu schwach war, sondern weil die Vorbereitung unzureichend war, um ihnen zu helfen, den zweiten Schwellenwert zu überqueren. Die Studie weist darauf hin, dass die Dauer, unter der ein Patient bereits an Depressionen litt, der stärkste Prädiktor dafür war, ob er scheitern würde. Menschen, die schon viele Jahre depressiv waren, schienen es schwerer zu haben, dieses zweite Niveau der Erkenntnis zu erreichen, wahrscheinlich weil ihr Geist im Laufe der Zeit starrer geworden war.

Die Forscher schlagen einen klaren Weg nach vorne vor, basierend auf diesen Erkenntnissen. Sie schlagen vor, dass es unwahrscheinlich ist, dass es hilft, den Patienten einfach mehr von dem Medikament zu geben, wenn sie nicht reagiert haben, da das Problem nicht die Dosis ist. Stattdessen sollte sich der Fokus auf die psychologische Vorbereitung verlagern. Die Studie prognostiziert, dass es weitaus effektiver wäre, mehr Zeit in die Therapie vor der Sitzung zu investieren, insbesondere um die mentale Flexibilität und Offenheit des Patienten zu erhöhen, als die Dosis zu steigern. Tatsächlich legt das Modell nahe, dass ein Patient mit intensiver Vorbereitung bessere Ergebnisse mit einer Standarddosis erzielen könnte als ein Patient mit schlechter Vorbereitung mit einer höheren Dosis. Dies ist eine testbare Idee: Wenn Forscher eine Gruppe vergleichen, die zusätzliche Vorbereitungszeit erhält, mit einer Gruppe, die eine etwas höhere Dosis erhält, sagt das Modell voraus, dass die Gruppe mit mehr Vorbereitung häufiger genesen wird.

Die Auswirkungen dieser Arbeit sind bedeutend für die Zukunft der psychischen Gesundheitsfürsorge. Sie verschiebt die Diskussion weg von einer rein chemischen Sicht auf Depressionen, bei der das Ziel darin besteht, die perfekte Pille zu finden, hin zu einer ganzheitlicheren Sicht, in der das Medikament nur ein Teil eines größeren Prozesses ist. Das Medikament fungiert als Schlüssel, der die Tür zu einem neuen Geisteszustand aufschließt, aber die Person muss bereit sein, hindurchzugehen. Wenn die Tür durch jahrelange Traumata oder mangelnde Vorbereitung von innen verschlossen ist, kann der Schlüssel allein sie nicht öffnen. Durch die Anerkennung der Tatsache, dass es zwei unterschiedliche Schwellenwerte gibt – einen biologischen und einen psychologischen –, können Kliniker besser verstehen, warum manche Menschen heilen und andere nicht. Die Studie behauptet nicht, das Problem der therapieresistenten Depression gelöst zu haben, aber sie bietet eine klare Karte des Geländes und zeigt auf, dass der Weg zur Genesung weniger von der Größe der Dosis als vielmehr von der Tiefe der Vorbereitung abhängen kann.