Progressive endothelial dysfunction and endothelial-to-mesenchymal transition in cerebral cavernous malformations

Im Inneren des Gehirns liefert ein Netzwerk winziger Blutgefäße Sauerstoff und Nährstoffe an jede Zelle. Diese Gefäße sind mit einer einzigen Schicht von Zellen ausgekleidet, den Endothelzellen, die als lebendige Versiegelung fungieren, das Blut im Inneren halten und Leckagen verhindern. Wenn diese Auskleidung beschädigt wird, werden die Gefäße brüchig und neigen dazu, Blut in das Hirngewebe abzugeben, was zu Schlaganfällen, Krampfanfällen oder schweren Kopfschmerzen führt. Dies ist die Realität für Menschen mit kavernösen Angiomen des Gehirns (cerebralen kavernösen Malformationen), einer Erkrankung, bei der sich Cluster dieser schwachen, erweiterten Gefäße zu gefährlichen Läsionen bilden. Während einige Menschen mit einem genetischen Defekt geboren werden, der sie für diese Läsionen prädisponiert, entwickeln andere sie spontan im späteren Leben. Jahrzehntelang haben Ärzte und Wissenschaftler darum gerungen, genau zu verstehen, wie sich ein gesundes Blutgefäß in ein brüchiges, leckendes verwandelt und ob es einen Weg gibt, diesen Prozess zu stoppen oder umzukehren, bevor eine Blutung auftritt.

Ein Forschungsteam in Spanien hat sich diesen Transformationsprozess genauer angesehen, indem es die tatsächlichen Zellen von Patienten untersuchte. Sie konzentrierten sich auf zwei unterschiedliche Gruppen: Familien, in denen die Erkrankung genetisch bedingt vererbt wird, und Personen, die die Läsionen spontan entwickelt haben. Indem die Wissenschaftler Zellen aus dem Blut von Familienmitgliedern und aus der chirurgischen Entfernung der Läsionen selbst züchteten, konnten sie das Fortschreiten der Krankheit in einer Kulturschale beobachten. Sie entdeckten, dass das Problem lange vor dem Erscheinen einer sichtbaren Läsion beginnt. Selbst bei Menschen, die die genetische Mutation tragen, aber noch keine kavernöse Malformation entwickelt haben, zeigen ihre Blutgefäßzellen bereits Anzeichen von Schwäche. Diese Zellen haben Schwierigkeiten sich zu bewegen, können keine ordnungsgemäßen Netzwerke bilden und beginnen, ihre Identität zu verlieren. Im Verlauf der Krankheit durchlaufen die Zellen eine dramatische Veränderung, indem sie von einer stabilen, flachen Form, die für die Auskleidung eines Gefäßes bestimmt ist, in eine lange, wandernde Form übergehen, die einem völlig anderen Gewebetyp ähnelt. Dieser Wechsel, bekannt als endotheliale-zu-mesenchymale Transition, entzieht den Zellen im Wesentlichen die Fähigkeit, das Blut an Ort und Stelle zu halten, was zur Bildung der fragilen, undichten Cluster im Gehirn führt.

Die Forscher untersuchten Zellen von drei Geschwistern aus einer Familie mit einer entsprechenden Krankheitsgeschichte. Zwei der Geschwister trugen eine spezifische genetische Mutation, während das dritte dies nicht tat. Obwohl die beiden Träger noch keine sichtbaren Läsionen entwickelt hatten, verhielten sich ihre Blutgefäßzellen anders als die der gesunden Geschwister. Einer der Träger zeigte eine wesentlich schwerwiegendere Störung als der andere, was darauf hindeutet, dass andere genetische Faktoren im Körper den Zustand verschlimmern oder mildern können. Die Zellen des Trägers mit der schwereren Störung waren gelängt und hatten Schwierigkeiten, die röhrenförmigen Strukturen zu bilden, die gesunde Gefäße für ihre Funktion benötigen. Sie bewegten sich zudem schlecht und konnten Lücken nicht schließen, als die Forscher sie zerkratzten – ein Test, der simuliert, wie Gefäße sich nach einer Verletzung selbst reparieren. Dies bestätigte, dass die genetische Mutation allein ausreicht, um die Gefäßauskleidung zu schwächen, noch bevor sich eine voll ausgeprägte Läsion bildet.

Als das Team die Zellen betrachtete, die direkt aus den Läsionen entnommen worden waren, wurde das Bild noch klarer. Sie untersuchten Zellen einer familiären Läsion und einer sporadischen Läsion und verglichen diese mit gesunden Zellen. Beide Arten von Läsionszellen zeigten einen vollständigen Verlust der Marker, die ein gesundes Blutgefäß definieren. Stattdessen begannen sie, Proteine zu produzieren, die mit einem anderen, mobileren Zelltyp assoziiert sind. Diese Transformation war von einer chaotischen internen Struktur begleitet, wobei das interne Gerüst der Zellen desorganisiert wurde. Die Zellen wuchsen auch schneller und waren schwerer zu stoppen, was darauf hindeutet, dass sie sich in einem Zustand unkontrollierter Expansion befanden. Interessanterweise zeigten die Zellen der sporadischen Läsion ein ähnliches Muster wie die der familiären Läsion, wenn auch vielleicht etwas weniger fortgeschritten, was darauf hindeutet, dass beide Formen der Erkrankung demselben biologischen Pfad der Zerstörung folgen.

Um zu sehen, ob dieser Prozess gestoppt werden könnte, testeten die Forscher mehrere bestehende Medikamente an den wachsenden Läsionszellen. Sie konzentrierten sich auf zwei Hauptwege, die die Zellen offenbar zur Vermehrung und zum Überleben nutzen. Ein Satz von Medikamenten blockierte ein Signalweg-System, das bekanntlich das Zellwachstum antreibt, während ein anderer Satz einen anderen Pfad blockierte, der mit der Reaktion des Körpers auf Stress zusammenhängt. Beide Ansätze funktionierten. Die Medikamente verlangsamten das Wachstum der Läsionszellen signifikant und reduzierten deren Fähigkeit zu überleben. Dies deutet darauf hin, dass bereits für andere Zustände zugelassene Medikamente potenziell umfunktioniert werden könnten, um diese Hirnläsionen zu stabilisieren, was eine nicht-chirurgische Option für Patienten bietet, die keine Hirnoperation unterziehen können oder bei denen die Läsionen zu zahlreich für eine Entfernung sind.

Die Studie liefert eine detaillierte Karte darüber, wie kavernöse zerebrale Malformationen entstehen, ausgehend von einer subtilen Schwächung der Gefäßauskleidung bis hin zu einer vollständigen Transformation der Zellen. Indem sie aufzeigten, dass die Krankheit mit einem Verlust der zellulären Identität beginnt und in einen Zustand unkontrollierten Wachstums übergeht, haben die Forscher spezifische Angriffspunkte für eine Behandlung identifiziert. Die Tatsache, dass sich die Zellen sowohl in erblichen als auch in spontanen Fällen ähnlich verhalten, eröffnet die Tür für Therapien, die für alle Patienten funktionieren könnten, unabhängig davon, wie sie die Erkrankung erworben haben. Obwohl noch weitere Arbeit nötig ist, um diese Ergebnisse beim Menschen zu bestätigen, bietet die Fähigkeit, diese Patientenzellen zu züchten und zu testen, einen kraftvollen neuen Weg, um die Krankheit zu verstehen und Wege zu finden, sie zu stoppen, bevor sie eine Blutung verursacht.