Cross-Ancestry Whole-Blood Transcriptomic Profiling Reveals Bidirectional Immune and Pharmacogenomic Relevant Differences in Severe Asthma: A Sex-Adjusted Analysis

Asthma ist nicht eine einzige Krankheit, die jeden Menschen auf die gleiche Weise betrifft. Es ist ein Zustand, bei dem die Atemwege entzündet und verengt werden, was das Atmen erschwert, aber die Gründe, warum dies geschieht, und wie schwerwiegend es wird, können von Person zu Person stark variieren. Wissenschaftler wissen schon lange, dass Asthma nicht alle rassischen und ethnischen Gruppen gleichermaßen betrifft. In vielen Regionen erleben Menschen afrikanischer Abstammung höhere Raten an schwerem Asthma, mehr Notaufnahmebesuche und mehr Krankenhausaufenthalte als ihre weißen Gegenüber. Diese Disparität wird durch eine komplexe Mischung aus sozialen Faktoren wie dem Zugang zur Gesundheitsversorgung und der Belastung durch Umweltverschmutzung angetrieben, aber Forscher fragen sich auch, ob die Biologie eine Rolle spielt. Um dies zu untersuchen, betrachten Wissenschaftler das Immunsystem durch die Linse der Genetik und der molekularen Aktivität. Sie untersuchen das „Transkriptom“, welches im Wesentlichen eine Momentaufnahme aller aktiven Gene in einer Zelle zu einem gegebenen Zeitpunkt ist. Durch das Lesen dieser genetischen Botschaften in Blutproben hoffen Forscher zu sehen, ob sich die zugrunde liegende Biologie von Asthma zwischen den Populationen in einer Weise unterscheidet, die erklären könnte, warum manche Menschen stärker unter der Krankheit leiden als andere.

Eine neue Studie setzte sich zum Ziel, diese biologischen Unterschiede zu erforschen, indem sie das Blut von Menschen mit schwerem Asthma untersuchte. Die Forscher konzentrierten sich auf eine spezifische Gruppe von vierundzwanzig Teilnehmern aus einem größeren internationalen Projekt namens U-BIOPRED. Diese Gruppe wurde sorgfältig ausgewählt, um zwölf Personen mit afrikanischer Abstammung und zwölf Personen mit europäischer Abstammung einzuschließen. Um einen fairen Vergleich zu gewährleisten, glich das Team die Gruppen nach dem Geschlecht aus, mit acht Frauen und vier Männern in jeder Kategorie. Die Wissenschaftler analysierten die genetische Aktivität im Vollblut dieser Teilnehmer, was als Fenster in die systemische Immunantwort des Körpers dient. Da Blut eine Mischung aus vielen verschiedenen Zelltypen ist, wie etwa Neutrophilen und Lymphozyten, mussten die Forscher sehr vorsichtig sein, Geschlechtsunterschiede zu berücksicht# berücksichtigen, die bekanntlich die Genaktivität beeinflussen, bevor sie nach Signalen im Zusammenhang mit der Abstammung suchten.

Die Analyse ergab, dass die signifikanteste Quelle der Variation in den genetischen Daten tatsächlich die Gruppe der Abstammung war. Als die Forscher die Unterschiede kartierten, fanden sie, dass die genetischen Profile der beiden Gruppen verschieden waren, aber nicht auf die einfache Weise, die man erwarten würde. Eine verbreitete Annahme ist, dass eine Gruppe einheitlich stärker entzündet sein könnte als die andere, aber die Daten zeigten ein viel komplexeres Bild. Anstatt einer einseitigen Veränderung waren die Unterschiede bidirektional. Das bedeutet, dass während einige Gene, die mit Entzündungen und Schädigungen der Atemwege assoziiert sind, in der Gruppe europäischer Abstammung aktiver waren, andere Gene, die mit der Immunregulation und dem Stoffwechsel zusammenhängen, in der Gruppe afrikanischer Abstammung aktiver waren. Es war kein Fall davon, dass eine Gruppe insgesamt „schlimmer“ oder „stärker entzündet“ war; vielmehr zeigten die beiden Gruppen gegensätzliche Muster der biologischen Aktivität.

Unter den spezifischen Genen, die besonders hervorstachen, identifizierten die Forscher eine Gruppe von dreizehn Schlüsselgenen, die bekanntermaßen an Asthma beteiligt sind. Diese Gene waren fast gleichmäßig zwischen den beiden Gruppen aufgeteilt. In der Gruppe europäischer Abstammung waren Gene, die mit dem Airway Remodeling – dem Prozess, bei dem sich die Struktur der Atemwege verändert und verdickt – und bestimmten chemischen Signalen, die Immunzellen anlocken, aktiver. In der Gruppe afrikanischer Abstammung zeigten Gene, die an der Kontrolle der Immunantwort und dem Management von oxidativem Stress, einer Art von Zellschädigung, eine höhere Aktivität. Dieser Befund stellt die Vorstellung infrage, dass schweres Asthma in verschiedenen Populationen durch einen einzigen, einheitlichen biologischen Mechanismus angetrieben wird. Stattdessen deutet es darauf hin, dass sich die Krankheit in verschiedenen Gruppen durch unterschiedliche biologische Pfade manifestiert.

Die Studie hob jedoch auch eine entscheidende Komplikation bei der Interpretation dieser Ergebnisse hervor. Die Forscher bemerkten ein sehr starkes Signal in einem Gen namens ACKR1, das bekannt dafür ist, durch eine genetische Variante beeinflusst zu werden, die bei Menschen afrikanischer Abstammung häufig vorkommt. Diese Variante ist mit niedrigeren Anteilen eines speziellen Typs weißer Blutkörperchen, nämlich Neutrophiler, assoziiert. Da die Blutproben eine Mischung vieler Zelltypen waren, könnte die geringere Aktivität bestimmter Immungene in der Gruppe afrikanischer Abstammung schlichtweg darauf zurückzuführen sein, dass es weniger Neutrophile im Blut gab, anstatt dass die Gene selbst herunterreguliert wurden. Dies ist vergleichbar mit der Art und Weise, wie ein Chor leiser klingen kann, nicht weil die Sänger weniger laut singen, sondern weil weniger Sänger im Raum sind. Die Forscher konnten den Effekt der Zellzahlen nicht vom Effekt der Genaktivität innerhalb der Zellen trennen, da sie keine detaillierten Zählungen der verschiedenen Blutzellen für diese spezifischen Teilnehmer hatten.

Die Studie untersuchte auch, ob die Unterschiede durch das Geschlecht getrieben wurden, aber die Ergebnisse bestätigten, dass die abstammungsbedingten Muster sich von den geschlechtsspezifischen unterschieden. Die Gene, die zwischen Männern und Frauen variierten, waren jene, die Wissenschaftler bereits erwarteten, wie etwa jene auf den X- und Y-Chromosomen, und keines der wichtigen Asthma-Gene zeigte einen signifikanten Unterschied allein basierend auf dem Geschlecht. Dies gab den Forschern die Zuversicht, dass die gefundenen abstammungsbedingten Unterschiede nicht bloß ein Artefakt davon waren, dass in einer Gruppe mehr Frauen oder Männer vertreten waren.

Trotz dieser interessanten Erkenntnisse sind die Forscher vorsichtig hinsichtlich dessen, was diese Ergebnisse für die Behandlung bedeuten. Die Studie war klein, sie umfasste nur vierundzwanzig Personen, und sie enthielt keine Informationen über wichtige Faktoren wie das Alter der Patienten, die Rauchgeschichte oder die spezifischen Medikamente, die sie einnahmen. Diese fehlenden Details bedeuten, dass auch andere Faktoren die Ergebnisse beeinflusst haben könnten. Die Autoren betonen, dass ihre Arbeit nicht beweist, dass die Abstammung selbst diese Unterschiede verursacht, noch dass sie einen spezifischen „afrikanischen Typ“ oder „europäischen Typ“ von Asthma identifiziert, der eine andere Medikation erfordert. Vielmehr liefert die Studie eine Liste spezifischer Gene und biologischer Pfade, die weitere Untersuchungen verdienen.

Das ultimative Ziel dieser Forschung ist es, den Weg in eine Zukunft zu ebnen, in der die Asthma-Behandlung auf die Biologie des Einzelnen zugeschnitten ist. Indem sie identifizieren, dass das Krankheitsbild auf molekularer Ebene über Populationen hinweg unterschiedlich aussehen kann, hoffen Wissenschaftler, schließlich bessere Tests und Behandlungen zu entwickeln, die für alle funktionieren. Doch bevor das geschehen kann, müssen diese Ergebnisse in größeren Gruppen mit detaillierteren Gesundheitsakten bestätigt werden. Für den Moment dient die Studie als Erinnerung daran, dass die Biologie von Asthma vielfältig und komplex ist und dass das Verständnis dessen über einfache Kategorien hinausgehen muss, um die komplizierten, bidirektionalen Muster zu erkennen, die bestimmen, wie die Krankheit verschiedene Menschen betrifft.