Functional Depth Biomarkers Distinguish Lung Squamous Cell Carcinoma from Lung Adenocarcinoma

Stellen Sie sich vor, Ihr Körper wäre eine riesige, geschäftige Stadt. In dieser Stadt gibt es verschiedene Stadtteile (Gewebe), und innerhalb dieser Stadtteile gibt es Teams von Arbeitern (Signalwege) wie die Feuerwehr, die Polizei, das Bauunternehmen und das Kraftwerk. In einer gesunden Stadt kommunizieren diese Teams perfekt miteinander. Aber bei Lungenkrebs wird die Stadt chaotisch.

Wissenschaftler wissen schon lange, dass es zwei Hauptarten von Lungenkrebs gibt: Adenokarzinome der Lunge (LUAD) und Plattenepithelkarzinome der Lunge (LUSC). Betrachten Sie diese als zwei verschiedene Arten von „schlechten Stadtteilen“. Einer beginnt meist am Stadtrand (peripher), und der andere beginnt direkt im Zentrum, nahe den Hauptverkehrsstraßen (zentral).

Lange Zeit versuchten Ärzte, diese beiden schlechten Stadtteile zu unterscheiden, indem sie auf einzelne Arbeiter schauten – etwa indem sie prüften, ob ein bestimmter Feuerwehrmann einen kaputten Helm hatte (eine Genmutation). Aber manchmal sahen die Helme gleich aus, oder der Schaden war zu chaotisch, um ihn erkennen zu können. Die Wissenschaftler in dieser Arbeit erkannten, dass das wahre Geheimnis nicht in den einzelnen Arbeitern lag, sondern darin, wie die Teams miteinander sprachen.

Die große Idee: Dem Geplapper der Stadt lauschen

Die Forscher entwickelten ein superintelligentes Computerprogramm, um dem „Geplapper“ zwischen 14 verschiedenen Arbeiter-Teams bei 996 Lungenkrebspatienten zu lauschen. Sie haben nicht nur gezählt, wie laut jedes Team war; sie kartierten, wer mit wem sprach.

Sie verwendeten einen cleveren mathematischen Trick namens „Functional Depth“ (Funktionale Tiefe). Stellen Sie sich vor, Sie versuchen herauszufinden, ob ein neuer Schüler auf eine Schule gehört.

• Der alte Weg (Population Referenced Depth): Sie vergleichen den neuen Schüler mit dem Durchschnitt der gesamten Schule. „Ist dieser Schüler größer als der Durchschnitt?“ Das ist so, als würde man den Krebs eines Patienten mit einer riesigen Menge anderer Patienten vergleichen.
• Der neue Weg (Patient Referenced Depth): Sie schauen sich die eigene tägliche Routine des Schülers an. „Verhält sich dieser Schüler seltsam im Vergleich dazu, wie er sich normalerweise verhält?“ Dies ist so, als würde man das interne Netzwerk eines einzelnen Patienten betrachten, um zu sehen, ob die Teams in einem für ihn ungewöhnlichen Muster kommunizieren.

Die überraschende Entdeckung

Als sie ihre Computermodelle testeten, war der „neue Weg“ (Patient Referenced Depth) der Gewinner.

• Er errat die Krebsart in 70,8 % der Fälle korrekt.
• Der „alte Weg“ (Population Referenced Depth) lag nur bei 69,1 %.

Es mag nicht nach einem riesigen Unterschied aussehen, aber in der Welt der Krebsdiagnose ist dieses zusätzliche Stück Genauigkeit eine große Sache. Die Arbeit legt nahe, dass es besser ist, die interne Verdrahtung eines Patienten zu betrachten, um den Unterschied zu erkennen, als ihn nur mit einer Menge zu vergleichen. Es ist, als würde man erkennen, dass man, um einen Menschen zu verstehen, auf seine eigenen inneren Gedanken hören muss, anstatt nur zu vergleichen, wie er sich gegenüber allen anderen auf der Straße verhält.

Was macht die beiden Krebsarten unterschiedlich?

Der Computer fand drei Hauptgeschichten, die die beiden schlechten Stadtteile voneinander unterscheiden:

1. Die Allianz von Feuerwehr und Polizei (LUAD)
Im LUAD-Viertel (dem Typ am Stadtrand) sind das JAK-STAT-Team (Feuerwehr) und das TNFα-Team (Polizei) beste Freunde. Sie geben sich ständig High-Fives und koordinieren sich. Dies geschieht aufgrund einer speziellen Gruppe von Zellen namens SPP1+ Makrophagen, die als Brücke fungieren und die Feuerwehr und die Polizei in einer spezifischen „Nische“ zusammenhalten. Die Arbeit legt nahe, dass diese enge Koordination ein Kennzeichen dieses Krebs-Typs ist.

2. Der kaputte Bauplan (LUSC)
Im LUSC-Viertel (dem Typ im Stadtzentrum) sieht es anders aus. Fast jeder hier hat einen kaputten TP53-Bauplan (eine Mutation, die in über 80 % der Fälle gefunden wird). Dies bricht die üblichen Regeln. Anstatt dass Feuerwehr und Polizei zusammenarbeiten, übernimmt das NFκB-Team das Kommando und treibt die Zellen dazu, unordentlich und weitläufig zu werden. Die Arbeit stellt fest, dass diese Mutation so häufig ist und früh auftritt, dass das gesamte Viertel „homogener“ (ähnlicher) aussieht als LUAD, wes_{halb der „interne Check“ so gut funktioniert, um es zu identifizieren.

3. Die Mischung aus Sauerstoff und Hormonen

• LUAD lebt am Stadtrand, wo die Sauerstoffwerte auf und ab springen. Die Arbeit legt nahe, dass diese Tumore lernen, ihre Hypoxie-Signale (Sauerstoffmangel) mit ihren JAK-STAT-Signalen zu koordinieren, um diese Veränderungen zu überleben.
• LUSC lebt im Zentrum, wo der Sauerstoff niedrig ist und niedrig bleibt (chronische Hypoxie). Diese Tumore koordinieren ihre Sauerstoffmangel-Signale mit Todesrezeptoren (wie TRAIL), um unter diesen schwierigen Bedingungen zu überleben.

Die mysteriösen Hinweise

Hier wird es besonders interessant. Die Wissenschaftler fanden fünf spezifische Gespräche, die im LUSC-Viertel stattfinden und die bisher noch niemand erklärt hat. Sie sind wie Geheimcodes:

• Androgen ↔ TRAIL
• EGFR ↔ Östrogen
• EGFR ↔ TNFα
• Hypoxia ↔ TRAIL
• TGFβ ↔ TRAIL

Die Arbeit stellt explizit fest, dass diese Interaktionen mechanistisch uncharakterisiert sind. Mit anderen Worten: Wir wissen, dass sie stattfinden, aber wir wissen noch nicht wie oder warum. Dies ist eine riesige Wissenslücke. Die Autoren schlagen vor, dass das Verständnis dieser Zusammenhänge der Schlüssel zur Findung neuer Behandlungen für LUSC sein könnte, das derzeit im Vergleich zu LUAD nur sehr wenige gezielte Therapien besitzt.

Was die Arbeit NICHT sagt

Es ist wichtig zu wissen, was diese Studie nicht getan hat.

• Sie hat nicht bewiesen, dass diese Interaktionen den Krebs verursachen. Die Arbeit bezeichnet sie als „korrelativ“, was bedeutet, dass sie gemeinsam auftreten, aber wir wissen noch nicht, welcher der Chef ist.
• Sie hat diese Ideen noch nicht an neuen Patienten in einer Krankenhausklinik getestet. Die Ergebnisse basieren auf der Analyse von Daten von 996 Patienten aus einer Datenbank (TCGA) mittels Computersimulationen.
• Sie hat nicht behauptet, ein „Heilmittel“ gefunden zu haben. Sie behauptet, einen besseren Weg gefunden zu haben, die beiden Typen zu unterscheiden und neue Hinweise für die zukünftige Forschung zu identifizieren.

Das Fazit

Diese Arbeit legt nahe, dass wir, um Lungenkrebs zu verstehen, aufhören müssen, nur die Arbeiter zu zählen, und statfangen müssen, darauf zu hören, wie sie miteinander sprechen. Durch die Verwendung eines mathematischen Tricks, der das eigene interne Netzwerk eines Patienten betrachtet, haben die Wissenschaftler einen etwas besseren Weg gefunden, die zwei Hauptarten von Lungenkrebs zu unterscheiden. Sie haben zudem fünf mysteriöse Gespräche in einem der beiden Krebsarten aufgedeckt, die wir noch nicht verstehen, was die Tür für zukünftige Wissenschaftler öffnet, um das Rätsel zu lösen und vielleicht neue Wege zu finden, um Patienten zu helfen.